Classiquement, on classe les différents antiépileptiques selon deux voire trois générations, en différenciant notamment les antiépileptiques mis sur le marché jusqu’aux années 1970 et ceux disponibles à compter des années 1990 :
Ces nombreux antiépileptiques de deuxième et troisième génération ont été développés pour un usage initial en association afin de répondre aux enjeux des épilepsies pharmaco-résistantes. Pour certains de ces médicaments, une utilisation en monothérapie a pu être accordée dans un deuxième temps.
Les antiépileptiques agissent essentiellement en limitant l’hyperexcitabilité qui favorise le déclenchement des crises. Ces effets résultent notamment d’une action sur les canaux ioniques impliqués dans l’hyperexcitabilité ou sont consécutifs au rétablissement de la balance GABA / Glutamate.
On dénombre plusieurs mécanismes d’action dont certains sont communs à de nombreux antiépileptiques :
On constate que la plupart des médicaments sont susceptibles d’exercer un effet antiépileptique par le biais de la modulation de plusieurs cibles.
Le choix du traitement s’effectue en tenant compte du profil d’activité de la molécule, du type syndromique de l’épilepsie et des contre-indications éventuelles au regard du patient. A titre d’exemple, l’acide valproïque est particulièrement efficace dans les épilepsies généralisées alors que la carbamazépine a une activité maximale dans les épilepsies partielles. La prescription de certains de ces antiépileptiques relève d’une prise en charge spécialisée notamment lors de l’association de plusieurs médicaments ou de la prescription de médicaments à risque et ce en particulier dans le cadre des épilepsies partielles pharmaco-résistantes ou de syndromes épileptiques spécifiques.
| Antiépileptiques à spectre large
Épilepsies généralisées et partielles |
Antiépileptiques à spectre étroit
Épilepsies partielles avec ou sans généralisation |
| Acide valproïque
Benzodiazépines Pérampanel Phénobarbital Lamotrigine Lévétiracétam Topiramate Zonisamide Rufinamide Felbamate |
Carbamazépine
Phénytoïne Gabapentine Prégabaline Lacosamide Oxcarbazépine Eslicarbazépine Tiagabine Vigabatrine |
Les benzodiazépines, notamment le clonazépam, constituent plutôt des médicaments à usage ponctuel, en particulier à l’occasion d’un état de mal épileptique. Dans ce cadre particulier, les traitements de deuxième intention consistent en l’administration par voie injectable de fosphénytoïne, d’acide valproïque, de phénobarbital ou de lévétiracétam.
Certains médicaments antiépileptiques ont par ailleurs des indications dans d’autres domaines. Ces indications concernent en particulier les douleurs neuropathiques (prégabaline, gabapentine, carbamazépine), le traitement de fond de la migraine (topiramate) ou encore la régulation des troubles de l’humeur au cours de la maladie bipolaire (acide valproïque, carbamazépine, lamotrigine).
Tous les antiépileptiques possèdent des effets dose-dépendants sur le système nerveux central (sédation, vertiges, troubles visuels, tremblements). Ils induisent aussi des troubles cognitifs et des effets psychiatriques (dépression, anxiété, réaction psychotique) plus particulièrement avec le lévétiracétam, le topiramate, le zonisamide, la vigabatrine ou le pérampanel. Il faut aussi souligner la survenue de réactions idiosyncrasiques (cutanées, hépatites, atteinte médullaire) parfois sévères.
La prise de poids est rapportée avec plusieurs de ces médicaments (acide valproïque, carbamazépine, gabapentine, prégabaline, pérampanel) alors que d’autres antiépileptiques (topiramate, zonisamide, felbamate, striripentol, rufinamide) entrainent une perte de poids.
Le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et l’acide valproïque sont des médicaments tératogènes imposant des précautions d’emploi chez la femme en âge de procréer.
| Médicament | EI « fréquents » | EI graves |
| Acide valproïque | Nausées, vomissements, alopécie | Thrombocytopénie, aplasie, hépatite, pancréatite |
| Carbamazépine | Leuconeutropénie, rash | Hyponatrémie, BAV, Stevens-Johnson, hépatite, agranulocytose |
| Eslicarbazépine | Leuconeutropénie | Hyponatrémie, rash, Stevens-Johnson, hépatite, agranulocytose, BAV |
| Ethosuximide | Nausées | Rash bulleux, agranulocytose |
| Felbamate | Leuconeutropénie, rash | Aplasie médullaire, hépatite, Lyell |
| Lacosamide | Nausées, vomissements | BAV, fibrillation atriale, flutter |
| Lamotrigine | Leuconeutropénie | Rash, Stevens-Johnson, hépatite |
| Lévétiracétam | Nausées | Troubles hématologiques |
| Oxcarbazépine | Nausées, leuconeutropénie | Hyponatrémie, rash, Stevens-Johnson, BAV |
| Phénobarbital | Rash | Maladie de Dupuytren, Périarthrite scapulohumérale, hépatite, anémie mégaloblastique |
| Phénytoïne | Rash, hypertrophie gingivale | Stevens-Johnson, hépatite, pseudo-lymphome, syndrome lupique |
| Rufinamide | Nausées, vomissements | Diminution du QT, hypersensibilité |
| Topiramate | Anorexie, oligohydrose | Lithiase rénale, acidose, glaucome |
| Vigabatrine | Troubles digestifs | Rétrécissement du champs visuel |
| Zonisamide | Anorexie, oligohydrose | Stevens-Johnson, lithiase rénale, aplasie médullaire, hyperthermie |
Les antiépileptiques posent de nombreuses difficultés en termes d’interactions médicamenteuses dans la mesure où plusieurs d’entre eux sont à même de modifier le métabolisme des autres médicaments. Ainsi, plusieurs antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) sont des inducteurs enzymatiques tandis que l’acide valproïque est un médicament inhibiteur enzymatique.
Au-delà du problème de l’interaction des antiépileptiques avec d’autres médicaments, il faut souligner le risque d’interactions entre médicaments antiépileptiques induisant un risque d’inefficacité ou de toxicité par diminution ou augmentation des concentrations plasmatiques. Certaines associations sont particulièrement déconseillées telle que l’association acide valproïque/lamotrigine (toxicité cutanée). Il faut enfin signaler que la phénytoïne et le stiripentol, respectivement métabolisés par le CYP2C9 et le CYP2D6, deux enzymes soumises à un polymorphisme génétique, sont l’objet à la fois d’une variabilité d’effet et d’un risque important d’interactions médicamenteuses.
Le suivi des patients épileptiques sous traitement doit prendre en compte plusieurs dimensions.
L’échec du traitement relève de plusieurs facteurs :
♥∞
Classiquement, on classe les différents antiépileptiques selon deux voire trois générations, en différenciant notamment les antiépileptiques mis sur le marché jusqu’aux années 1970 et ceux disponibles à compter des années 1990 :
Ces nombreux antiépileptiques de deuxième et troisième génération ont été développés pour un usage initial en association afin de répondre aux enjeux des épilepsies pharmaco-résistantes. Pour certains de ces médicaments, une utilisation en monothérapie a pu être accordée dans un deuxième temps.
Les antiépileptiques agissent essentiellement en limitant l’hyperexcitabilité qui favorise le déclenchement des crises. Ces effets résultent notamment d’une action sur les canaux ioniques impliqués dans l’hyperexcitabilité ou sont consécutifs au rétablissement de la balance GABA / Glutamate.
On dénombre plusieurs mécanismes d’action dont certains sont communs à de nombreux antiépileptiques :
On constate que la plupart des médicaments sont susceptibles d’exercer un effet antiépileptique par le biais de la modulation de plusieurs cibles.
Le choix du traitement s’effectue en tenant compte du profil d’activité de la molécule, du type syndromique de l’épilepsie et des contre-indications éventuelles au regard du patient. A titre d’exemple, l’acide valproïque est particulièrement efficace dans les épilepsies généralisées alors que la carbamazépine a une activité maximale dans les épilepsies partielles. La prescription de certains de ces antiépileptiques relève d’une prise en charge spécialisée notamment lors de l’association de plusieurs médicaments ou de la prescription de médicaments à risque et ce en particulier dans le cadre des épilepsies partielles pharmaco-résistantes ou de syndromes épileptiques spécifiques.
| Antiépileptiques à spectre large
Épilepsies généralisées et partielles |
Antiépileptiques à spectre étroit
Épilepsies partielles avec ou sans généralisation |
| Acide valproïque
Benzodiazépines Pérampanel Phénobarbital Lamotrigine Lévétiracétam Topiramate Zonisamide Rufinamide Felbamate |
Carbamazépine
Phénytoïne Gabapentine Prégabaline Lacosamide Oxcarbazépine Eslicarbazépine Tiagabine Vigabatrine |
Les benzodiazépines, notamment le clonazépam, constituent plutôt des médicaments à usage ponctuel, en particulier à l’occasion d’un état de mal épileptique. Dans ce cadre particulier, les traitements de deuxième intention consistent en l’administration par voie injectable de fosphénytoïne, d’acide valproïque, de phénobarbital ou de lévétiracétam.
Certains médicaments antiépileptiques ont par ailleurs des indications dans d’autres domaines. Ces indications concernent en particulier les douleurs neuropathiques (prégabaline, gabapentine, carbamazépine), le traitement de fond de la migraine (topiramate) ou encore la régulation des troubles de l’humeur au cours de la maladie bipolaire (acide valproïque, carbamazépine, lamotrigine).
Tous les antiépileptiques possèdent des effets dose-dépendants sur le système nerveux central (sédation, vertiges, troubles visuels, tremblements). Ils induisent aussi des troubles cognitifs et des effets psychiatriques (dépression, anxiété, réaction psychotique) plus particulièrement avec le lévétiracétam, le topiramate, le zonisamide, la vigabatrine ou le pérampanel. Il faut aussi souligner la survenue de réactions idiosyncrasiques (cutanées, hépatites, atteinte médullaire) parfois sévères.
La prise de poids est rapportée avec plusieurs de ces médicaments (acide valproïque, carbamazépine, gabapentine, prégabaline, pérampanel) alors que d’autres antiépileptiques (topiramate, zonisamide, felbamate, striripentol, rufinamide) entrainent une perte de poids.
Le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne et l’acide valproïque sont des médicaments tératogènes imposant des précautions d’emploi chez la femme en âge de procréer.
| Médicament | EI « fréquents » | EI graves |
| Acide valproïque | Nausées, vomissements, alopécie | Thrombocytopénie, aplasie, hépatite, pancréatite |
| Carbamazépine | Leuconeutropénie, rash | Hyponatrémie, BAV, Stevens-Johnson, hépatite, agranulocytose |
| Eslicarbazépine | Leuconeutropénie | Hyponatrémie, rash, Stevens-Johnson, hépatite, agranulocytose, BAV |
| Ethosuximide | Nausées | Rash bulleux, agranulocytose |
| Felbamate | Leuconeutropénie, rash | Aplasie médullaire, hépatite, Lyell |
| Lacosamide | Nausées, vomissements | BAV, fibrillation atriale, flutter |
| Lamotrigine | Leuconeutropénie | Rash, Stevens-Johnson, hépatite |
| Lévétiracétam | Nausées | Troubles hématologiques |
| Oxcarbazépine | Nausées, leuconeutropénie | Hyponatrémie, rash, Stevens-Johnson, BAV |
| Phénobarbital | Rash | Maladie de Dupuytren, Périarthrite scapulohumérale, hépatite, anémie mégaloblastique |
| Phénytoïne | Rash, hypertrophie gingivale | Stevens-Johnson, hépatite, pseudo-lymphome, syndrome lupique |
| Rufinamide | Nausées, vomissements | Diminution du QT, hypersensibilité |
| Topiramate | Anorexie, oligohydrose | Lithiase rénale, acidose, glaucome |
| Vigabatrine | Troubles digestifs | Rétrécissement du champs visuel |
| Zonisamide | Anorexie, oligohydrose | Stevens-Johnson, lithiase rénale, aplasie médullaire, hyperthermie |
Les antiépileptiques posent de nombreuses difficultés en termes d’interactions médicamenteuses dans la mesure où plusieurs d’entre eux sont à même de modifier le métabolisme des autres médicaments. Ainsi, plusieurs antiépileptiques (phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne) sont des inducteurs enzymatiques tandis que l’acide valproïque est un médicament inhibiteur enzymatique.
Au-delà du problème de l’interaction des antiépileptiques avec d’autres médicaments, il faut souligner le risque d’interactions entre médicaments antiépileptiques induisant un risque d’inefficacité ou de toxicité par diminution ou augmentation des concentrations plasmatiques. Certaines associations sont particulièrement déconseillées telle que l’association acide valproïque/lamotrigine (toxicité cutanée). Il faut enfin signaler que la phénytoïne et le stiripentol, respectivement métabolisés par le CYP2C9 et le CYP2D6, deux enzymes soumises à un polymorphisme génétique, sont l’objet à la fois d’une variabilité d’effet et d’un risque important d’interactions médicamenteuses.
Le suivi des patients épileptiques sous traitement doit prendre en compte plusieurs dimensions.
L’échec du traitement relève de plusieurs facteurs :