Hypolipémiants : connaître les mécanismes d'action, indications, effets secondaires interactions médicamenteuses, modalités de surveillance et principales causes d'échec OIC-330-13-A

Hypolipémiants : connaitre les mécanismes d'action, indications, effets indésirables, interactions médicamenteuses, modalités de surveillance et principales causes d'échec

Les hypocholestérolémiants : Statines (Simvastatine, Pravastatine, Atorvastatine, Rosuvastatine)*, Résines échangeuse d’ions (C(h)colestyramine ), Ezetimibe, Inhibiteurs de PCK9 (Evolocumab, Alirocumab ) (rang B).

Les hypotriglycéridémiants : Fibrates (fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), Acides gras Oméga 3 (huiles de poissons).

Mécanismes d'action

Les hypocholestérolémiants

Statines : ces inhibiteurs de l’HMG Coa réductase diminuent la synthèse hépatique du cholestérol et augmente le renouvellement (turn-over) des LDL récepteurs hépatiques. Elles induisent une stimulation de l’activité des récepteurs LDL ainsi la capture des LDL par les hépatocytes
C(h)olestyramine * : c’est un chélateur des sels biliaires. Il empêche la réabsorption des acides biliaires, diminue l’absorption du cholestérol alimentaire et des vitamines liposolubles, augmentant l’expression des récepteurs des LDL hépatiques ce qui induit l'augmentation de la captation des lipoprotéines LDL par les hépatocytes
Ezetimibe* : diminue l’absorption du cholestérol entérocytaire (après fixation sur le NPC1L1 (« Niemann-Pick C1-Like 1 ») et le SR-BI (« scavenger receptor class B type 1 ») et augmente l’expression des LDL récepteurs hépatiques
Inhibiteurs de PCSK9 (pro-protéine convertase subtilisine/kexine de type 9) : favorise le renouvellement des LDL récepteurs hépatiques

Les hypotriglycéridémiants

Fibrates (fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil) : agonistes des récepteurs PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) alpha, ils diminuent la synthèse hépatique des VLDL, augmentent la lipolyse, le catabolisme des triglycérides, la production des HDL et leur retour vers le foie
Acides gras Oméga 3 : ils diminuent la synthèse hépatique des VLDL, augmentent le catabolisme des triglycérides

Indications

La prescription d’un hypolipémiant se fait toujours précédé de 3 à 6 mois (prévention primaire) ou associé (prévention secondaire) d’une phase de mesures hygiéno-diététiques.

Les hypocholestérolémiants

Statines : hypercholestérolémie isolée et familiales, hyperlipidémies mixtes seule ou en association
Résine : hypercholestérolémie isolée et familiales, seule ou en association
Ezetimibe : hypercholestérolémie isolée et familiale, seule ou en association
Inhibiteur de PCK9 (rang B ) : hypercholestérolémie sévère ( hypercholestérolémie familiale homozygote ou homozygote justifiant d’un LDL-aphérèse), prévention secondaire si LDL-C > 0.70 g/L sous traitement hypolipémiant maximum toléré après demande d’entente préalable

Les hypotriglycéridémiants

Fibrates : seul en cas hypertriglycéridémie isolée (> 5g/L), éventuellement (fénofibrate) associé à une statine en cas d’hyperlipidémie mixte
Acides gras Oméga 3 : en association à un fibrate en cas d’inefficacité

Effets Indésirables

Les hypocholestérolémiants

Statines : myalgies ( ± augmentation des CPK ), très rares rhabdomyolyses (risque majoré avec les inhibiteurs des cytochromes impliqués dans leur métabolisme comme les macrolides notamment la clarythromycine et l’érythromycine (A, P, S), les antifongiques azolés (A, S)) et augmentation des transaminases (Arrêt si > 3*N). Ces EI étant doses-dépendants, ils sont fréquemment (>50 % des cas) liés à des interactions médicamenteuses.
Rares hépatites médicamenteuses, augmentation du risque de diabète de type2 ( pravastatine –RR =1.1 )
Résine : constipation, nausées, épigastralgies, diminution de l’absorption des vitamines liposolubles
Ezetimibe : myalgies, douleurs abdominales, diarrhées, flatulences
Inhibiteur de PCK9 : rares douleurs, hémorragies, hématome (réactions locales) au site d’injection, symptômes des voies aériennes supérieures, prurit

Les hypotriglycéridémiants

Fibrates : myalgies, crampes, fatigue musculaire ± augmentation des CPK, rares hépatites médicamenteuses (augmentation des transaminases), augmentation de l’homocystéinémie et de la créatininémie, lithogénèse biliaire accrue en cas de traitement prolongé, allergie cutanée
Acides gras Oméga 3 : effets digestifs (mauvaise haleine, nausées, éructations)

Interactions Médicamenteuses

Les hypocholestérolémiants

Statines

avec les molécules métabolisées par cytochrome CYP 3A4 (ex : atorvastatine ) et le CYP2C9 ( pour fluvastatine et rosuvastatine . ): diminution de leur efficacité par les activateurs enzymatiques comme la rifampicine, et augmentation de leurs concentrations avec les inhibiteurs enzymatiques comme les inhibiteurs de protéase comme le ritonavir, les antifongiques azolés, les macrolides, l’acide valproïque, les inhibiteurs calciques, l’amiodarone et la ciclosporine
lors de l’association avec les AVKs, il y a un risque hémorragique accru (surveillance INR)
perturbation de la pharmacocinétique des immunosuppresseurs (moindre pour pravastatine et rouvastatine )

Résine

Diminution de l’absorption de médicaments s’ils sont pris simultanément (donc prise 1h30 avant ou 3h après tout autre médicament)

Ezetimibe + fibrates

Potentialisation du risque de survenue d’EI et de lithiase biliaire

Inhibiteurs de PCSK9

Aucune décrite

C(h)olestyramine

Diminution de l’absorption intestinale comme par exemple des anticoagulants oraux, des digitaliques, des vitamines liposolubles.

Les hypotriglycéridémiants

Fibrates

augmente la durée d’action des anticoagulants oraux (diminuer les posologies et renforcer la surveillance)
risque d’interférence pharmacocinétique du gemfibrozil avec de nombreuses molécules ( contre-indication de l’ association gemfibrozil-statine )

Acides gras Oméga 3

aucune

Modalités de surveillance

Pour tous EAL ( exploration d’un anomalie lipidique ) à distance de l’introduction du traitement, soit 4-8 semaines , selon le type de molécule (le délai peut être plus court pour les hypertriglycéridémies ou les hyperlipidémies mixtes, plus long pour les hypercholestérolémies )

Les hypocholestérolémiants

Statines

clinique (myalgies) , biologique (transaminases hépatiques et CPK) :

Pas de dosage initial et systématique des transaminases et des CPK
Dosage des transaminases à 3 mois, et dosage des CPK si : hypothyroïdie, Ins.rénale, ATCD personnels ou familiaux de maladie génétique musculaire ou d’effet indésirable musculaire, abus d’alcool, âge>70 ans, symptomatologie musculaire inopinée

Résine

clinique (constipation)

Ezetimibe : clinique (troubles digestifs)

Inhibiteur de PCK9 : clinique (réactions locales aux sites d’injection)

Les hypotriglycéridémiants

Fibrates : biologique (transaminases hépatiques et CPK, créatininémie), surveillance de l’INR en cas de traitement par AVK
Acides gras Oméga 3 : clinique (troubles digestifs)

Principales Causes d’échec

Echec est un terme peu approprié au traitement hypolipémiant, inefficacité ou intolérance seraient plus adaptés. La mauvaise observance thérapeutique éventuellement favorisée par une mauvaise tolérance (musculaire avec les statines, l’ezetrol ou les fibrates ; digestifs avec la C(h)olestyramine et les oméga 3).

* Toutes ces molécules sont génériquées

La levure de riz rouge (Monascus purpureus), n’a pas d’AMM dans l’hypercholestérolémie mais contient des quantités variables de lovastatine (non synthétique).

Référence : (1–3)

1. Brunton L, Buxton I, Blumenthal D, Parker K, Lazo J. Goodman & Gilman’s Manual of Pharmacology and Therapeutics. 1^re éd. McGraw-Hill Medical; 2007.

2. Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, Armstrong AW. Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy. 2nd Revised edition. Lippincott Williams and Wilkins; 2007.

3. Pharmacologie cardiovasculaire et respiratoire [Internet]. [cité 23 juin 2021]. Disponible sur: https://www.elsevier-masson.fr/pharmacologie-cardiovasculaire-et-respiratoire-9782294768088.html

Objectif de connaissance
Identifiant	OIC-330-13-A
Item parent	Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant, hors anti-infectieux (voir item 177). Connaître le bon usage des principales classes thérapeutiques
Rang	A
Intitulé	Hypolipémiants : connaître les mécanismes d'action, indications, effets secondaires interactions médicamenteuses, modalités de surveillance et principales causes d'échec
Description	Connaître les mécanismes d'action
Rubrique	Prise en charge
Contributeurs	Zoubir Djerada, Vincent Durlach
Ordre	13

Objectif de connaissance
Identifiant	OIC-330-13-A
Item parent	Prescription et surveillance des classes de médicaments les plus courantes chez l'adulte et chez l'enfant, hors anti-infectieux (voir item 177). Connaître le bon usage des principales classes thérapeutiques
Rang	A
Intitulé	Hypolipémiants : connaître les mécanismes d'action, indications, effets secondaires interactions médicamenteuses, modalités de surveillance et principales causes d'échec
Description	Connaître les mécanismes d'action
Rubrique	Prise en charge
Contributeurs	Zoubir Djerada, Vincent Durlach
Ordre	13