1. Principes généraux
Hormis quelques contre-exemples pour lesquels des arguments peuvent suffire (e.g. nodule de plus de 1 cm sur cirrhose histologiquement prouvée et présentant un wash in / wash out précoce à l’imagerie injectée), la règle est que la mise en place de tout traitement systémique (per os ou i.v.) nécessite une preuve histologique.
Tout traitement systémique nécessitera par ailleurs d’effectuer au préalable un bilan pré-thérapeutique afin de rechercher une non contre-indication à celui-ci ; de plus, la consultation initiale avant la mise en place du traitement sera le moment pour évaluer la balance bénéfices/risques.
Deux situations distinctes sont à prendre en considération :
- Phase curative de la maladie : le traitement peut -être donné de manière néoadjuvante, adjuvante ou périopératoire. Dans cette phase, le but général du traitement sera de maximiser la probabilité de rémission prolongée, notamment en agissant sur les micro-métastases non détectées par les techniques d’imagerie employées lors du bilan d’extension. Plus spécifiquement, un traitement dispensé en amont de la chirurgie (e.g. néoadjuvant) aura aussi pour objectif de traiter la tumeur primitive et de diminuer la masse tumorale (downstaging) et la morbidité du geste chirurgical voire dans certains cas de rendre opérable une maladie initialement non résécable.
- Phase palliative de la maladie : le traitement aura ici pour objectif de freiner la progression de la maladie voire de diminuer la masse tumorale, sans pour autant avoir l’ambition première d’une rémission. Ainsi, il conviendra dans ce contexte de s’attacher à considérer au premier plan la perspective de la qualité de vie du patient, par-delà la quantité de vie.
Nuance d’importance, curatif n’est pas synonyme de maladie localisée, tout comme palliatif n’est pas synonyme de maladie métastatique. En effet, certaines situations métastatiques relèvent d’un traitement à visée curative (e.g. tumeurs germinales du testicule) lorsque d’autres maladies néoplasiques localisées anatomiquement conduisent à un traitement à visée palliative (e.g. glioblastome multiforme). De même, il conviendra de ne pas confondre phase palliative de la maladie (maladie non « guérissable » mais pour laquelle des soins actifs tels que les traitements systémiques peuvent être entrepris) et phase de soins de support exclusifs (phase de la maladie pour laquelle des soins actifs ne sont pas démarrés eu égard à une balance bénéfices/risques défavorable).
Par ailleurs, les traitements systémiques peuvent être donnés de manière concomitante (e.g. immunochimiothérapie dans les traitements de certaines tumeurs bronchopulmonaires). Certaines chimiothérapies peuvent être dispensées de manière concomitante à un protocole de radiothérapie afin d’agir en synergie (aspect « radio-sensibilisant »)
2. Chimiothérapies conventionnelles
2.1 Généralités
Les chimiothérapies antitumorales dites « conventionnelles » ou « cytotoxiques » sont basées sur le principe d’un effet cytostatique et/ou cytotoxique (arrêt du cycle et mort cellulaires, respectivement).
Les chimiothérapies conventionnelles se basent sur plusieurs principes fondateurs théoriques :
- une fraction constante de cellules tumorales est tuée à chaque cycle thérapeutique,
- les cellules cancéreuses seront d’autant plus sensibles au traitement que celui-ci sera dispensé à une posologie élevée (e.g.relation linéaire dose/efficacité), justifiant des posologies élevées avec des intervalles de temps courts entre deux administrations (concept de « dose intensité »),
- de manière analogue aux antibiothérapies et à l’émergence de bactéries résistantes justifiant la mise en place de poly-traitements (e.g. tuberculose maladie) et en se basant sur l’hypothèse de Goldie-Coldman avançant que les tumeurs présentent un taux spontané de mutation d’environ une cellule pour 100 000 et par gène, il apparait ainsi pertinent de proposer des régimes de poly-chimiothérapies afin de maximiser l’efficacité antitumorale.
Les protocoles de chimiothérapies sont établis en se basant sur les résultats d’essais cliniques conduits par des groupes nationaux et internationaux. Afin d’aider les cliniciens dans le choix des protocoles selon la localisation tumorale et la situation clinique, des référentiels et recommandations sont publiés et régulièrement mis à jour par des sociétés savantes internationales (e.g. ESMO, ASCO) ou nationales (e.g. sous l’égide de l’INCa).
De manière conventionnelle, un « cycle » est la durée correspondant à la phase de dispensation du traitement et à la phase de repos qui s’en suit. Ainsi, nous parlerons d’un cycle J1-J14 lorsqu’un protocole sera dispensé tous les 14 jours. Nuance de nomenclature, la cure correspond à la phase de dispensation de la molécule (un cycle est donc l’ensemble cure + pause qui s’en suit).
Les protocoles de chimiothérapie sont fréquemment nommées selon des acronymes : FOLFOX (doublet 5-Fluorouracile + OXaliplatine associé à du lévoFOLinate) des cancers digestifs, AC (Adriamycine + Cyclophosfamide) des cancers du sein.
2.2. Bilan pré-chimiothérapie
Toute mise en place d’un traitement par chimiothérapie cytotoxique nécessitera de réaliser une checklist :
- demande de prise en charge en Affection de Longue Durée (ALD 30), effectuée par le médecin traitant,
- pose d’une voie d’abord veineux centrale. Celle-ci peut être un PICC-line (i.e. cathéter central à abord périphérique au pli du coude) si la durée de traitement prévue est inférieure à 3 mois. Autrement, un dispositif veineux implantable (ou PAC) sera à privilégier,
- bilan clinique des grandes fonctions vitales : bilan nutritionnel (poids et recherche d’une dénutrition) et évaluation de l’activité physique et de la sédentarité, ECG
- bilan biologique minimal des grandes fonctions vitales : rein (ionogramme sanguin, créatininémie), foie (ASAT/ALAT, GGT/PAL, bilirubinémie), sang (NFS +/- recherche de l’étiologie d’une anémie si applicable)
Celle-ci sera à compléter selon le protocole de chimiothérapie planifié :
- en cas de traitement par anthracyclines ou trastuzumab => échographie cardiaque,
- en cas de traitement par la bléomycine => EFR,
- chez les femmes non ménopausées => beta-hCG,
- en cas de patient jeune et/ou en âge de procréer => orientation vers une consultation de fertilité et vers le CECOS (pour conservation des gamètes).
De principe, les chimiothérapies sont dispensées sur voie veineuse centrale (hormis pour certaines molécules)au vu de leur toxicité veineuse et sur les tissus périvasculaires en cas d’extravasation du produit. La dose administrée sera modulée par le poids et la taille du patient (déterminant la surface corporelle) voire sur la clairance de la créatinine (e.g. carboplatine).
2.3. Bilan pré-chimiothérapie
Par-delà la mise en place d’un protocole de chimiothérapie, l’administration de chaque cure devra être validée selon une checklist permettant la dispensation (le « OK chimio ») :
- absence de neutropénie à PNN < 1 G/L, de thrombopénie à plaquettes < 100 G/L. Cette règle n’est pas une norme absolue et dépendra de la situation (e.g. urgence carcinologique) et de l’aspect hématotoxique des molécules,
- syndrome infectieux concomitant,
- état général altéré (e.g. score OMS >2)
- premier trimestre de la grossesse ou allaitement
- insuffisance rénale aiguë/chronique (dépendant surtout de la molécule administrée).
2.4. Différentes classes de chimiothérapie
2.4.1. Classification
De manière générale, les agents de chimiothérapie vont intervenir à divers moments du cycle cellulaire : inhibition de la synthèse des briques élémentaires que sont les bases azotées (anti-métabolites), lésion de l’ADN (alkylants et sels de platines), inhibition de protéines impliquées dans la stabilité de conformation de la double hélice d’ADN (anti-topo-isomérases I et II), blocage de la mitose (poisons du fuseau).
2.4.1.1 Les alkylants et sels de platine
La réaction d’alkylation consiste en l’attachement par une liaison covalente d’une chaîne hydrocarbonée sur un radical accepteur. La cible principale des alkylants est la molécule d’ADN. La fixation d’un agent alkylant (ou formation d’adduit) sur l’ADN peut se faire sur un seul brin (« pont intra-caténaire ») ou entre deux brin complémentaires (« pont inter-caténaire »).
Les agents alkylants sont dits « cycle-dépendants » puisque n’altérant que les cellules en cours de division. Ils se caractérisent par une grande hétérogénéité de molécules et d’indications. Ils regroupent principalement les moutardes azotées (principalement utilisées en onco-hématologie), les oxazaphosphorines (e.g. cyclophosphamide et ifosfamide), les nitroso-urées (présentant le suffixe « -mustine »). Citons aussi le témozolomide (un triazène) qui présente l’avantage de passer la barrière hémato-encéphalique (utilisation dans le traitement des glioblastomes).
Bien que relevant d’un mécanisme analogue, les sels de platine sont parfois classés séparément des alkylants puisqu’ils ne relèvent pas à proprement parler d’un phénomène d’alkylation mais plus généralement de la formation d’adduits, ce qui fait parfois utiliser le terme « alkylating-like ».
Les sels de platine ont un panel d’indication très large puisque presque la moitié des patients traités par des protocoles de chimiothérapie reçoit une molécule de cette classe. 3 molécules principales sont à connaitre : le cisplatine et le carboplatine (dont les indications sont très vastes) et l’oxaliplatine (restreinte aux cancers digestifs). Le cisplatine est notamment utilisé en association à la radiothérapie (radio-chimiothérapie concomitante) à visée de radio-sensibilisation.
2.4.1.2. Les inhibiteurs des topo-isomérases I et II
Lorsque la double hélice d'ADN est déroulée (e.g. lors de la réplication ou de la transcription) l'ADN adjacent non ouvert s'enroule plus étroitement (i.e. formation de supercoils). Le stress causé par ce supercoil est résolu par les enzymes dites topo-isomérases (I et II). Celles-ci produisent des cassures simple (I) ou double-brin (II) dans l'ADN, réduisant ainsi la « relaxation » des brins d’ADN afin d’éviter leur rupture. Les inhibiteurs de la topoisomérase sont des médicaments qui affectent ainsi l’activité des topo-isomérases
Les inhibiteurs de la topoisomérase I sont principalement l'irinotécan et le topotécan (dérivés de la camptothécine).
Les inhibiteurs de la topoisomérase II peuvent être séparés en 2 sous-groupes : intercalants (principalement représentés par les anthracyclines et dont le chef de file est la doxorubicine) et les non-intercalants (e.g. étoposide).
2.4.1.3. Les poisons du fuseau
Les poisons du fuseau sont des médicaments actifs sur les microtubules, dont le rôles principal est d’inhiber leur fonction. Une des activités clés des microtubules (molécules ô combien dynamiques) est en effet la séparation des chromosomes lors de la mitose. Cette dynamique des microtubules est entravée de deux manières distinctes : inhibition de la polymérisation ou de la dépolymérisation. Les inhibiteurs de la polymérisation regroupent les vinca-alcaloïdes (regroupés via le préfixe « vin- » ; e.g.vinorelbine) et l’éribuline, par opposition aux inhibiteurs de la dépolymérisation que sont les taxanes (regroupés via le suffixe « -taxel » ; e.g. : paclitaxel).
3.1.4.1.4. Les antimétabolites
Cette classe de médicaments regroupe des molécules présentant une analogie avec les composés endogènes nécessaires à la synthèse des acides nucléiques, agissant comme leurres moléculaires. Ceci conduit ainsi à inhibier la synthèse de l’ADN, de l’ARN et in fine des protéines.
Les antimétabolites regroupent principalement :
- les analogues pyrimidiques (e.g. 5-fluoro-uracile, capécitabine),
- les analogues puriques (e.g. mercaptopurine, azathioprine, fludarabine),
- les antifolates (e.g. méthotrexate).
3. Thérapies ciblées
3.1. Généralités
La connaissance des mécanismes moléculaires à l’œuvre dans le processus de cancérogenèse a permis de connaître de nouvelles cibles thérapeutiques. La transduction des signaux de croissance cellulaire en représente ainsi un des acteurs clés. Schématiquement, la transduction consiste en la transmission d’une information depuis le milieu extracellulaire (via un ligand qui peut être un facteur de croissance) vers l’intérieur de la cellule (conduisant à des effecteurs cellulaires en aval), en passant par un récepteur transmembranaire (permettant donc le passage à travers la barrière représentée par la bicouche lipidique). Les cellules cancéreuses sont fréquemment marquées par une dérégulation de ces signaux d’activation de la croissance cellulaire (notamment une activation constitutive).
Ainsi, les thérapies ciblées peuvent agir sur chacun de ces acteurs : les facteurs de croissance (e.g. le bevacizumab qui est un inhibiteur du VEGF), les récepteurs (e.g. le cetuximab qui est un inhibiteur du EGFR) ou sur des effecteurs intracellulaires (e.g. le vémurafénib qui est un inhibiteur spécifique de la protéine kinase BRAF mutée V600).
De plus, de nombreux inhibiteurs pharmacologiques ont été développés en se basant sur les mutations activatrices retrouvées de manière récurrentes dans les cellules cancéreuses et conduisant à des protéines constitutivement actives et donc à des signaux de prolifération et de survie aberrants. Citons par exemple le sotorasib, spécifique de la protéine KRAS avec mutation G12C.
Les profils de toxicité des thérapies ciblées vont être très différents de ceux des chimiothérapies conventionnelles et bien plus « molécules spécifiques ».
Deux grandes classes de molécules sont à connaitre : les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs pharmacologiques.
3.2. Anticorps monoclonaux (mAb)
Les mAb portent tous le suffixe -mab auquel sera adjoint un présuffixe selon leur nature : -momab (mAb murin); -ximab (mAb chimérique) ; -zumab (mAb humanisé) ; -mumab (mAb humain). Notons que plus les mAb seront éloignés du répertoire humain plus le risque de réaction allergique sera élevé.
S’agissant de grosses molécules, celles-ci ne pénètrent généralement pas dans les cellules et leur rôles est donc soit de se fixer sur le ligand (e.g. le bevacizumab sur le VEGF) soit directement sur le récepteur (e.g. le trastuzumab se fixant sur le récepteur HER2). La finalité en reste d’empêcher l’activation du signal de transduction. Par ailleurs, la fixation du mAb sur sa cible permet le recrutement d’effecteurs solubles comme le complément ou de relais cellulaires tels que les cellules NK.
Plus récemment, une nouvelle classe de « super-mAb » a émergé, appelée conjugué anticorps-médicament. Celle-ci consiste en un couplage covalent d’une molécule cytotoxique conventionnelle à un mAb, permettant d’utiliser la spécificité de l’anticorps pour amener la molécule cytotoxique directement et spécifiquement sur les cellules cancéreuses exprimant un récepteur donné. Ce mécanisme se rapproche du cheval de Troie.
3.2. Inhibiteurs pharmacologiques
Les inhibiteurs pharmacologiques (portant généralement le suffixe «-inib») sont des petites molécules synthétisées qui peuvent donc pénétrer à l’intérieur de la cellule et prises en per os. Ils sont pour la plupart dirigés contre la partie intracellulaire des récepteurs membranaires à activité kinase (principalement tyrosine kinase). Ils se fixent sur le site d’ancrage de l’ATP, bloquant ainsi les mécanismes de phosphorylation à l’origine des cascades de signalisation intracellulaires qui conduisent le signal au noyau cellulaire. D’autres inhibiteurs agissent directement au niveau du cytoplasme.
Les inhibiteurs pharmacologiques sont classiquement des agents mono-cibles (spécifiques d’un seul récepteur) bien que certains aient une action « multi-cibles ».
Leur profil de tolérance est globalement plus favorable que la chimiothérapie mais leur prise quotidienne par le patient lui-même implique une éducation thérapeutique du patient et un risque de non observance thérapeutique.
Leur action reste limitée dans le temps. En effet, étant conçus pour cibler spécifiquement une altération donnée, ceci conduit à l’émergence de mutations secondaires de résistance.
Pour exemple, de nombreuses voies ont été ciblées par les inhibiteurs pharmacologiques (liste non exhaustive) : le récepteur de l’EGF (e.g. erlotinib) ; l’angiogénèse (e.g. sorafénib) ; la translocation de ALK (e.g. crizotinib) ; la mutation BRAF V600 (e.g. vémurafénib) ; la voie MEK (e.g. tramétinib) ; la voie mTOR (e.g. évérolimus, temsirolimus) ; la voie CDK4/6 (ex : palpociclib).
3.3. Hormonothérapie
3.3.1. Généralités
Les cellules tumorales du cancer de la prostate, du cancer du sein et de l’endomètre (ainsi que d’autres localisations, de manière plus anecdotique) expriment des récepteurs aux hormones, les rendant sensibles aux traitements anti-hormonaux. Le terme « hormonothérapie » est donc un abus de langage puisqu’il s’agit plutôt d’un traitement anti-hormonal, dont le principe est d’empêcher cette stimulation hormonale par deux grandes méthodes : soit en diminuant la production hormonale soit en bloquant directement le récepteur hormonal tumoral (par l’utilisation d’« anti-hormones »).
La diminution de la production homonale peut se faire au niveau central (e.g. agonistes de la LH-RH qui inhibent la sécrétion de LH hypophysaire) ou périphérique (e.g. suppression de la production hormonale ovarienne ou testiculaire). Plus spécifiquement, le freinage hormonal périphérique peut se faire de manière irréversible (par chirurgie ou radiothérapie) ou réversible par un mécanisme de castration chimique. Notons par ailleurs que chez les femmes ménopausées atteintes de cancers du sein, la suppression temporaire de production hormonale cible la production surrénale et adipocytaire via l’utilisation d’inhibiteurs de l’aromatase.
3.3.2. Cancer de la prostate
3.3.2.1. Médicaments actifs sur la LH-RH
La LH-RH est sécrétée par l’hypothalamus et régule la synthèse de la FSH et de la LH par l’anté-hypophyse. La LH est le stimulus principal de la synthèse et de la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig testiculaires. L’utilisation d’agonistes (e.g.leuproréline) et d’antagonistes (e.g. dégarélix) de la LH-RH conduisent à une castration médicale réversible.
Les agonistes (ou analogues) de la LH-RH stimulent, dans les premiers jours du traitement, la sécrétion hypophysaire de LH et FSH, entraînant en retour l’augmentation de la synthèse de testostérone avec le risque de provoquer une majoration initiale des symptômes (phénomène dit du « flare-up »). Dans un second temps, ils provoquent l’internalisation dans la cellule des complexes ligand-récepteur ainsi que la diminution du nombre des récepteurs aboutissant in fine à la suppression de la sécrétion de testostérone.
Le risque de flare-up est particulièrement élevé chez les malades porteurs d’une obstruction des voies urinaires excrétrices ainsi que chez ceux présentant des métastases vertébrales. Ainsi, la co-administration d’un anti-androgène apparait indispensable en début de traitement par un agoniste de la LH-RH, ceci jusqu’à ce que la testostéronémie atteigne le niveau de castration médicale (≤ 0,5 ng/ml).
Les antagonistes de la LH-RH entraînent un blocage direct et immédiat des récepteurs de la LHRH, conduisant à une suppression rapide de la LH et FSH, et de la sécrétion de testostérone. Ainsi, l’utilisation d’antagonistes de la LH-RH n’st pas à risque de flare-up.
3.3.2.2 Les anti-androgènes
Les antagonistes des récepteurs aux androgènes (autrement nommés anti-androgènes ou A.A) inhibent les effets de la testostérone au niveau de ses récepteurs périphériques, notamment au niveau des cellules prostatiques (dont les cellules cancéreuses).
Les A.A comprennent plusierus types de molécules : un progestatif anti-androgénique (l’acétate de cyprotérone) et 3 anti-androgènes non stéroïdiens de première génération (le bicalutamide, le flutamide et le nilutamide). Ces molécules entrent en compétition avec les androgènes dont ils inhibent la fixation sur le récepteur, empêchant ainsi la translocation de ce dernier vers le noyau cellulaire. En conséquence, ils ne diminuent pas la production de LH et ne réduisent pas le taux de testostérone qui peut rester normal voire même augmenter. Le retentissement du traitement sur la libido et la puissance sexuelle est donc moins marqué.
3.3.2.3. Hormonothérapies dites de nouvelle génération (HNG)
A l’issue d’une première phase de rémission obtenue par la castration médicale (attestée par une testostéronémie effondrée), les cellules cancéreuses vont se remettre en prolifération, conduisant à une réaugmentation du taux de PSA +/- associée à des signes cliniques. Cette phase de progression biologique +/- clinique de la maladie définit les cancers de la prostate résistants à la castration.
Ceci a donc conduit au développement et à l’avènement d’une nouvelle génération d’A.A :
- l’enzalutamide, l'apalutamide, le darolutamide, molécules qui se fixent au récepteur des androgènes avec une affinité très supérieure aux A.A conventionnels,
- l’acétate d’abiratérone, un inhibiteur irréversible du cytochrome P450 CYP17 (impliqué dans la synthèse in situ des androgènes au niveau testiculaire, surrénalien et prostatique). Il est prescrit en association avec des corticoïdes (car inhibition de la synthèse des corticostéroïdes surrénaliens par cette molécule).
Point majeur, la prescription de ces deux médicaments doit être associée au maintien d’une castration médicale par un analogue de la LH-RH (sauf si celle-ci avait été réalisée chirurgicalement). Les dernières études ont conduit à positionner ces deux molécules dès la première ligne métastatique (toujours en combinaison avec un analogue de la LH-RH), soit au stade de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Pour le cancer de prostate, l'hormonothérapie (castration chimique ou parfois, chirurgicale avec association éventuelle d'AA ou d'HNG) est indiquée:
- dans les formes non métastatiques localement avancées: en association avec la radiothérapie prostatique (=hormono-radiothérapie)
- dans les formes métastatiques: seule ou en association avec la radiothérapie ou une chimiothérapie en fonction de la sévérité de la maladie métastatique.
3.3.3. Cancer du sein
3.3.3.1. Les anti-œstrogènes
Il s’agit, de fait, de modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes. On distingue :
3.3.3.2. Les inhibiteurs des aromatases (I.A)
Le cancer du sein, tumeur typiquement hormono-dépendante, se développe principalement en post-ménopause, consitutant un paradoxe apparent. De fait, comme dit précédemment, en dépit de l’arrêt de production hormonale par les ovaires, plusieurs tissus périphériques poursuivent cette production via l’aromatase, enzyme ubiquitaire. Ainsi, plusieurs médicaments ont été développés pour contrecarrer cet effet : exémestane, anastrozole, létrozole.
Ces médicaments consituent ainsi la pierre angulaire du traitement des cancers du sein exprimant les récepturs hormonaux de la femme ménopausée. Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec ces médicaments sont des myalgies et des arthralgies, impliquant une nécessité d’information des patientes. En effet, une mauvaise tolérance fait le lit de l’inobservance. De plus, ces molécules accélèrent la perte osseuse postménopausique (conduisant donc à un risque fracturaire accru) ; ceci motive donc une surveillance de la densitométrie osseuse ainsi qu’un apport suffisant en calcium et vitamine D (voire l’adjonction d’un biphosphonate).
3.4. Immunothérapie
3.4.1. Généralités
Contrairement aux thérapeutiques préalables ciblant directement les cellules cancéreuses, l’immunothérapie agit principalement sur le système immunitaire du patient pour le rendre à nouveau apte à neutraliser les cellules cancéreuses.
L’immunothérapie repose sur des mAb (notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou ICPI), les anticorps bispécifiques, le transfert adoptif de cellules ou encore la vaccination anti-tumorale, encore très expérimentale (en dehors de la vaccination préventive anti-HPV des cancers du col de l’utérus).
3.4.2. Les inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICPI)
En conditions physiologiques, des freins immunologiques (ou checkpoints) sont présents à la surface des lymphocytes T, afin d’éviter une réponse immunitaire excessive et ainsi de prévenir le développement de maladies auto-immunes.
Parmi les nombreux acteurs caractérisés, les récepteurs Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) et Programmed cell death receptor 1 (PD-1) sont des cibles thérapeutiques. En effet, la fixation de leurs ligands respectifs (e.g. PD-L1 pour PD-1) inhibe la voie de signalisation du récepteur antigénique des lymphocytes T. Cet effet bénéfique apparent lorsque l’on considère le risque auto-immun devient délétère lorsqu’il est détourné par la tumeur afin de conduire à une évasion immunitaire. La liaison de la protéine PD-L1 (présente sur les cellules tumorales) au récepteur PD-1 (sur les lymphocytes T) entraîne l’inactivation de ces derniers. Ainsi, le blocage de cette synapse immunologique en bloquant le récepteur PD-1 ou la protéine PD-L1 (avec des anti-PD-1 ou anti-PD-L1, respectivement) conduit à la réactivation des lymphocytes T.
Parmi les molécules tuilisées dorénavant en routine, citons les anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), les anti-PD-L1 (atézolizumab, avélumab, duvarlumab) et les anti-CTLA-4 (ipilimumab)
Les effets indésirables des ICPI sont très éloignés des toxicités classiques des chimiothérapies. En effet, la réactivation de la réponse immunitaire aura pour effet bénéfique une activité anti-tumorale et pour effet délétère une activité auto-immune. Ces derniers, regroupés sous l’idome « immune related adverse events » (ou IRAE) peuvent potentiellement affecter tous les organes du malade. Les principales toxicités relevées en termes de fréquences concernent cependant des atteintes endocriniennes (notamment dysthyroïdie et pan-hypophysite), gastro-intestinales (colite et hépatite auto-immunes), cutanées (rash et vitiligo). Ils apparaissent pour la plupart pendant la phase d’induction du traitement mais peuvent également être retardés.
Ainsi, un diagnostic précoce et une prise en charge des IRAE (faisant notamment appel aux équipes de médecine interne et de spécialistes d’organes) sont essentiels.
Émanation des ICPI classiques, les anticorps bispécifiques ont pour particularité comme leur nom l’indique de pouvoir cibler deux types de cibles distincts (et donc deux types cellulaires). L’anticorps, en permettant le rapprochement de ces deux types de cellules, facilite ainsi l’élimination des cellules cancéreuses par les lymphocytes T.
3.4.4. Le transfert adoptif de cellules
Ces traitements visent à stimuler le système immunitaire du patient en donnant aux cellules immunitaires l’information dont elles ont besoin pour mieux reconnaître les cellules tumorales. Pour cela, des cellules immunitaires du patient sont prélevées, puis une sélection/modification/expansion est effectuée en laboratoire et enfin les cellules ainsi modifiées sont réinjectées au patient.
Au sein de cette catégorie, les lymphocytes T modifiés génétiquement pour obtenir récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T cells) sont ceux qui ont obtenus les succès les plus probants en onco-hématologie.
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1. Principes généraux
Hormis quelques contre-exemples pour lesquels des arguments peuvent suffire (e.g. nodule de plus de 1 cm sur cirrhose histologiquement prouvée et présentant un wash in / wash out précoce à l’imagerie injectée), la règle est que la mise en place de tout traitement systémique (per os ou i.v.) nécessite une preuve histologique.
Tout traitement systémique nécessitera par ailleurs d’effectuer au préalable un bilan pré-thérapeutique afin de rechercher une non contre-indication à celui-ci ; de plus, la consultation initiale avant la mise en place du traitement sera le moment pour évaluer la balance bénéfices/risques.
Deux situations distinctes sont à prendre en considération :
- Phase curative de la maladie : le traitement peut -être donné de manière néoadjuvante, adjuvante ou périopératoire. Dans cette phase, le but général du traitement sera de maximiser la probabilité de rémission prolongée, notamment en agissant sur les micro-métastases non détectées par les techniques d’imagerie employées lors du bilan d’extension. Plus spécifiquement, un traitement dispensé en amont de la chirurgie (e.g. néoadjuvant) aura aussi pour objectif de traiter la tumeur primitive et de diminuer la masse tumorale (downstaging) et la morbidité du geste chirurgical voire dans certains cas de rendre opérable une maladie initialement non résécable.
- Phase palliative de la maladie : le traitement aura ici pour objectif de freiner la progression de la maladie voire de diminuer la masse tumorale, sans pour autant avoir l’ambition première d’une rémission. Ainsi, il conviendra dans ce contexte de s’attacher à considérer au premier plan la perspective de la qualité de vie du patient, par-delà la quantité de vie.
Nuance d’importance, curatif n’est pas synonyme de maladie localisée, tout comme palliatif n’est pas synonyme de maladie métastatique. En effet, certaines situations métastatiques relèvent d’un traitement à visée curative (e.g. tumeurs germinales du testicule) lorsque d’autres maladies néoplasiques localisées anatomiquement conduisent à un traitement à visée palliative (e.g. glioblastome multiforme). De même, il conviendra de ne pas confondre phase palliative de la maladie (maladie non « guérissable » mais pour laquelle des soins actifs tels que les traitements systémiques peuvent être entrepris) et phase de soins de support exclusifs (phase de la maladie pour laquelle des soins actifs ne sont pas démarrés eu égard à une balance bénéfices/risques défavorable).
Par ailleurs, les traitements systémiques peuvent être donnés de manière concomitante (e.g. immunochimiothérapie dans les traitements de certaines tumeurs bronchopulmonaires). Certaines chimiothérapies peuvent être dispensées de manière concomitante à un protocole de radiothérapie afin d’agir en synergie (aspect « radio-sensibilisant »)
2. Chimiothérapies conventionnelles
2.1 Généralités
Les chimiothérapies antitumorales dites « conventionnelles » ou « cytotoxiques » sont basées sur le principe d’un effet cytostatique et/ou cytotoxique (arrêt du cycle et mort cellulaires, respectivement).
Les chimiothérapies conventionnelles se basent sur plusieurs principes fondateurs théoriques :
- une fraction constante de cellules tumorales est tuée à chaque cycle thérapeutique,
- les cellules cancéreuses seront d’autant plus sensibles au traitement que celui-ci sera dispensé à une posologie élevée (e.g.relation linéaire dose/efficacité), justifiant des posologies élevées avec des intervalles de temps courts entre deux administrations (concept de « dose intensité »),
- de manière analogue aux antibiothérapies et à l’émergence de bactéries résistantes justifiant la mise en place de poly-traitements (e.g. tuberculose maladie) et en se basant sur l’hypothèse de Goldie-Coldman avançant que les tumeurs présentent un taux spontané de mutation d’environ une cellule pour 100 000 et par gène, il apparait ainsi pertinent de proposer des régimes de poly-chimiothérapies afin de maximiser l’efficacité antitumorale.
Les protocoles de chimiothérapies sont établis en se basant sur les résultats d’essais cliniques conduits par des groupes nationaux et internationaux. Afin d’aider les cliniciens dans le choix des protocoles selon la localisation tumorale et la situation clinique, des référentiels et recommandations sont publiés et régulièrement mis à jour par des sociétés savantes internationales (e.g. ESMO, ASCO) ou nationales (e.g. sous l’égide de l’INCa).
De manière conventionnelle, un « cycle » est la durée correspondant à la phase de dispensation du traitement et à la phase de repos qui s’en suit. Ainsi, nous parlerons d’un cycle J1-J14 lorsqu’un protocole sera dispensé tous les 14 jours. Nuance de nomenclature, la cure correspond à la phase de dispensation de la molécule (un cycle est donc l’ensemble cure + pause qui s’en suit).
Les protocoles de chimiothérapie sont fréquemment nommées selon des acronymes : FOLFOX (doublet 5-Fluorouracile + OXaliplatine associé à du lévoFOLinate) des cancers digestifs, AC (Adriamycine + Cyclophosfamide) des cancers du sein.
2.2. Bilan pré-chimiothérapie
Toute mise en place d’un traitement par chimiothérapie cytotoxique nécessitera de réaliser une checklist :
- demande de prise en charge en Affection de Longue Durée (ALD 30), effectuée par le médecin traitant,
- pose d’une voie d’abord veineux centrale. Celle-ci peut être un PICC-line (i.e. cathéter central à abord périphérique au pli du coude) si la durée de traitement prévue est inférieure à 3 mois. Autrement, un dispositif veineux implantable (ou PAC) sera à privilégier,
- bilan clinique des grandes fonctions vitales : bilan nutritionnel (poids et recherche d’une dénutrition) et évaluation de l’activité physique et de la sédentarité, ECG
- bilan biologique minimal des grandes fonctions vitales : rein (ionogramme sanguin, créatininémie), foie (ASAT/ALAT, GGT/PAL, bilirubinémie), sang (NFS +/- recherche de l’étiologie d’une anémie si applicable)
Celle-ci sera à compléter selon le protocole de chimiothérapie planifié :
- en cas de traitement par anthracyclines ou trastuzumab => échographie cardiaque,
- en cas de traitement par la bléomycine => EFR,
- chez les femmes non ménopausées => beta-hCG,
- en cas de patient jeune et/ou en âge de procréer => orientation vers une consultation de fertilité et vers le CECOS (pour conservation des gamètes).
De principe, les chimiothérapies sont dispensées sur voie veineuse centrale (hormis pour certaines molécules)au vu de leur toxicité veineuse et sur les tissus périvasculaires en cas d’extravasation du produit. La dose administrée sera modulée par le poids et la taille du patient (déterminant la surface corporelle) voire sur la clairance de la créatinine (e.g. carboplatine).
2.3. Bilan pré-chimiothérapie
Par-delà la mise en place d’un protocole de chimiothérapie, l’administration de chaque cure devra être validée selon une checklist permettant la dispensation (le « OK chimio ») :
- absence de neutropénie à PNN < 1 G/L, de thrombopénie à plaquettes < 100 G/L. Cette règle n’est pas une norme absolue et dépendra de la situation (e.g. urgence carcinologique) et de l’aspect hématotoxique des molécules,
- syndrome infectieux concomitant,
- état général altéré (e.g. score OMS >2)
- premier trimestre de la grossesse ou allaitement
- insuffisance rénale aiguë/chronique (dépendant surtout de la molécule administrée).
2.4. Différentes classes de chimiothérapie
2.4.1. Classification
De manière générale, les agents de chimiothérapie vont intervenir à divers moments du cycle cellulaire : inhibition de la synthèse des briques élémentaires que sont les bases azotées (anti-métabolites), lésion de l’ADN (alkylants et sels de platines), inhibition de protéines impliquées dans la stabilité de conformation de la double hélice d’ADN (anti-topo-isomérases I et II), blocage de la mitose (poisons du fuseau).
2.4.1.1 Les alkylants et sels de platine
La réaction d’alkylation consiste en l’attachement par une liaison covalente d’une chaîne hydrocarbonée sur un radical accepteur. La cible principale des alkylants est la molécule d’ADN. La fixation d’un agent alkylant (ou formation d’adduit) sur l’ADN peut se faire sur un seul brin (« pont intra-caténaire ») ou entre deux brin complémentaires (« pont inter-caténaire »).
Les agents alkylants sont dits « cycle-dépendants » puisque n’altérant que les cellules en cours de division. Ils se caractérisent par une grande hétérogénéité de molécules et d’indications. Ils regroupent principalement les moutardes azotées (principalement utilisées en onco-hématologie), les oxazaphosphorines (e.g. cyclophosphamide et ifosfamide), les nitroso-urées (présentant le suffixe « -mustine »). Citons aussi le témozolomide (un triazène) qui présente l’avantage de passer la barrière hémato-encéphalique (utilisation dans le traitement des glioblastomes).
Bien que relevant d’un mécanisme analogue, les sels de platine sont parfois classés séparément des alkylants puisqu’ils ne relèvent pas à proprement parler d’un phénomène d’alkylation mais plus généralement de la formation d’adduits, ce qui fait parfois utiliser le terme « alkylating-like ».
Les sels de platine ont un panel d’indication très large puisque presque la moitié des patients traités par des protocoles de chimiothérapie reçoit une molécule de cette classe. 3 molécules principales sont à connaitre : le cisplatine et le carboplatine (dont les indications sont très vastes) et l’oxaliplatine (restreinte aux cancers digestifs). Le cisplatine est notamment utilisé en association à la radiothérapie (radio-chimiothérapie concomitante) à visée de radio-sensibilisation.
2.4.1.2. Les inhibiteurs des topo-isomérases I et II
Lorsque la double hélice d'ADN est déroulée (e.g. lors de la réplication ou de la transcription) l'ADN adjacent non ouvert s'enroule plus étroitement (i.e. formation de supercoils). Le stress causé par ce supercoil est résolu par les enzymes dites topo-isomérases (I et II). Celles-ci produisent des cassures simple (I) ou double-brin (II) dans l'ADN, réduisant ainsi la « relaxation » des brins d’ADN afin d’éviter leur rupture. Les inhibiteurs de la topoisomérase sont des médicaments qui affectent ainsi l’activité des topo-isomérases
Les inhibiteurs de la topoisomérase I sont principalement l'irinotécan et le topotécan (dérivés de la camptothécine).
Les inhibiteurs de la topoisomérase II peuvent être séparés en 2 sous-groupes : intercalants (principalement représentés par les anthracyclines et dont le chef de file est la doxorubicine) et les non-intercalants (e.g. étoposide).
2.4.1.3. Les poisons du fuseau
Les poisons du fuseau sont des médicaments actifs sur les microtubules, dont le rôles principal est d’inhiber leur fonction. Une des activités clés des microtubules (molécules ô combien dynamiques) est en effet la séparation des chromosomes lors de la mitose. Cette dynamique des microtubules est entravée de deux manières distinctes : inhibition de la polymérisation ou de la dépolymérisation. Les inhibiteurs de la polymérisation regroupent les vinca-alcaloïdes (regroupés via le préfixe « vin- » ; e.g.vinorelbine) et l’éribuline, par opposition aux inhibiteurs de la dépolymérisation que sont les taxanes (regroupés via le suffixe « -taxel » ; e.g. : paclitaxel).
3.1.4.1.4. Les antimétabolites
Cette classe de médicaments regroupe des molécules présentant une analogie avec les composés endogènes nécessaires à la synthèse des acides nucléiques, agissant comme leurres moléculaires. Ceci conduit ainsi à inhibier la synthèse de l’ADN, de l’ARN et in fine des protéines.
Les antimétabolites regroupent principalement :
- les analogues pyrimidiques (e.g. 5-fluoro-uracile, capécitabine),
- les analogues puriques (e.g. mercaptopurine, azathioprine, fludarabine),
- les antifolates (e.g. méthotrexate).
3. Thérapies ciblées
3.1. Généralités
La connaissance des mécanismes moléculaires à l’œuvre dans le processus de cancérogenèse a permis de connaître de nouvelles cibles thérapeutiques. La transduction des signaux de croissance cellulaire en représente ainsi un des acteurs clés. Schématiquement, la transduction consiste en la transmission d’une information depuis le milieu extracellulaire (via un ligand qui peut être un facteur de croissance) vers l’intérieur de la cellule (conduisant à des effecteurs cellulaires en aval), en passant par un récepteur transmembranaire (permettant donc le passage à travers la barrière représentée par la bicouche lipidique). Les cellules cancéreuses sont fréquemment marquées par une dérégulation de ces signaux d’activation de la croissance cellulaire (notamment une activation constitutive).
Ainsi, les thérapies ciblées peuvent agir sur chacun de ces acteurs : les facteurs de croissance (e.g. le bevacizumab qui est un inhibiteur du VEGF), les récepteurs (e.g. le cetuximab qui est un inhibiteur du EGFR) ou sur des effecteurs intracellulaires (e.g. le vémurafénib qui est un inhibiteur spécifique de la protéine kinase BRAF mutée V600).
De plus, de nombreux inhibiteurs pharmacologiques ont été développés en se basant sur les mutations activatrices retrouvées de manière récurrentes dans les cellules cancéreuses et conduisant à des protéines constitutivement actives et donc à des signaux de prolifération et de survie aberrants. Citons par exemple le sotorasib, spécifique de la protéine KRAS avec mutation G12C.
Les profils de toxicité des thérapies ciblées vont être très différents de ceux des chimiothérapies conventionnelles et bien plus « molécules spécifiques ».
Deux grandes classes de molécules sont à connaitre : les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs pharmacologiques.
3.2. Anticorps monoclonaux (mAb)
Les mAb portent tous le suffixe -mab auquel sera adjoint un présuffixe selon leur nature : -momab (mAb murin); -ximab (mAb chimérique) ; -zumab (mAb humanisé) ; -mumab (mAb humain). Notons que plus les mAb seront éloignés du répertoire humain plus le risque de réaction allergique sera élevé.
S’agissant de grosses molécules, celles-ci ne pénètrent généralement pas dans les cellules et leur rôles est donc soit de se fixer sur le ligand (e.g. le bevacizumab sur le VEGF) soit directement sur le récepteur (e.g. le trastuzumab se fixant sur le récepteur HER2). La finalité en reste d’empêcher l’activation du signal de transduction. Par ailleurs, la fixation du mAb sur sa cible permet le recrutement d’effecteurs solubles comme le complément ou de relais cellulaires tels que les cellules NK.
Plus récemment, une nouvelle classe de « super-mAb » a émergé, appelée conjugué anticorps-médicament. Celle-ci consiste en un couplage covalent d’une molécule cytotoxique conventionnelle à un mAb, permettant d’utiliser la spécificité de l’anticorps pour amener la molécule cytotoxique directement et spécifiquement sur les cellules cancéreuses exprimant un récepteur donné. Ce mécanisme se rapproche du cheval de Troie.
3.2. Inhibiteurs pharmacologiques
Les inhibiteurs pharmacologiques (portant généralement le suffixe «-inib») sont des petites molécules synthétisées qui peuvent donc pénétrer à l’intérieur de la cellule et prises en per os. Ils sont pour la plupart dirigés contre la partie intracellulaire des récepteurs membranaires à activité kinase (principalement tyrosine kinase). Ils se fixent sur le site d’ancrage de l’ATP, bloquant ainsi les mécanismes de phosphorylation à l’origine des cascades de signalisation intracellulaires qui conduisent le signal au noyau cellulaire. D’autres inhibiteurs agissent directement au niveau du cytoplasme.
Les inhibiteurs pharmacologiques sont classiquement des agents mono-cibles (spécifiques d’un seul récepteur) bien que certains aient une action « multi-cibles ».
Leur profil de tolérance est globalement plus favorable que la chimiothérapie mais leur prise quotidienne par le patient lui-même implique une éducation thérapeutique du patient et un risque de non observance thérapeutique.
Leur action reste limitée dans le temps. En effet, étant conçus pour cibler spécifiquement une altération donnée, ceci conduit à l’émergence de mutations secondaires de résistance.
Pour exemple, de nombreuses voies ont été ciblées par les inhibiteurs pharmacologiques (liste non exhaustive) : le récepteur de l’EGF (e.g. erlotinib) ; l’angiogénèse (e.g. sorafénib) ; la translocation de ALK (e.g. crizotinib) ; la mutation BRAF V600 (e.g. vémurafénib) ; la voie MEK (e.g. tramétinib) ; la voie mTOR (e.g. évérolimus, temsirolimus) ; la voie CDK4/6 (ex : palpociclib).
3.3. Hormonothérapie
3.3.1. Généralités
Les cellules tumorales du cancer de la prostate, du cancer du sein et de l’endomètre (ainsi que d’autres localisations, de manière plus anecdotique) expriment des récepteurs aux hormones, les rendant sensibles aux traitements anti-hormonaux. Le terme « hormonothérapie » est donc un abus de langage puisqu’il s’agit plutôt d’un traitement anti-hormonal, dont le principe est d’empêcher cette stimulation hormonale par deux grandes méthodes : soit en diminuant la production hormonale soit en bloquant directement le récepteur hormonal tumoral (par l’utilisation d’« anti-hormones »).
La diminution de la production homonale peut se faire au niveau central (e.g. agonistes de la LH-RH qui inhibent la sécrétion de LH hypophysaire) ou périphérique (e.g. suppression de la production hormonale ovarienne ou testiculaire). Plus spécifiquement, le freinage hormonal périphérique peut se faire de manière irréversible (par chirurgie ou radiothérapie) ou réversible par un mécanisme de castration chimique. Notons par ailleurs que chez les femmes ménopausées atteintes de cancers du sein, la suppression temporaire de production hormonale cible la production surrénale et adipocytaire via l’utilisation d’inhibiteurs de l’aromatase.
3.3.2. Cancer de la prostate
3.3.2.1. Médicaments actifs sur la LH-RH
La LH-RH est sécrétée par l’hypothalamus et régule la synthèse de la FSH et de la LH par l’anté-hypophyse. La LH est le stimulus principal de la synthèse et de la sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig testiculaires. L’utilisation d’agonistes (e.g.leuproréline) et d’antagonistes (e.g. dégarélix) de la LH-RH conduisent à une castration médicale réversible.
Les agonistes (ou analogues) de la LH-RH stimulent, dans les premiers jours du traitement, la sécrétion hypophysaire de LH et FSH, entraînant en retour l’augmentation de la synthèse de testostérone avec le risque de provoquer une majoration initiale des symptômes (phénomène dit du « flare-up »). Dans un second temps, ils provoquent l’internalisation dans la cellule des complexes ligand-récepteur ainsi que la diminution du nombre des récepteurs aboutissant in fine à la suppression de la sécrétion de testostérone.
Le risque de flare-up est particulièrement élevé chez les malades porteurs d’une obstruction des voies urinaires excrétrices ainsi que chez ceux présentant des métastases vertébrales. Ainsi, la co-administration d’un anti-androgène apparait indispensable en début de traitement par un agoniste de la LH-RH, ceci jusqu’à ce que la testostéronémie atteigne le niveau de castration médicale (≤ 0,5 ng/ml).
Les antagonistes de la LH-RH entraînent un blocage direct et immédiat des récepteurs de la LHRH, conduisant à une suppression rapide de la LH et FSH, et de la sécrétion de testostérone. Ainsi, l’utilisation d’antagonistes de la LH-RH n’st pas à risque de flare-up.
3.3.2.2 Les anti-androgènes
Les antagonistes des récepteurs aux androgènes (autrement nommés anti-androgènes ou A.A) inhibent les effets de la testostérone au niveau de ses récepteurs périphériques, notamment au niveau des cellules prostatiques (dont les cellules cancéreuses).
Les A.A comprennent plusierus types de molécules : un progestatif anti-androgénique (l’acétate de cyprotérone) et 3 anti-androgènes non stéroïdiens de première génération (le bicalutamide, le flutamide et le nilutamide). Ces molécules entrent en compétition avec les androgènes dont ils inhibent la fixation sur le récepteur, empêchant ainsi la translocation de ce dernier vers le noyau cellulaire. En conséquence, ils ne diminuent pas la production de LH et ne réduisent pas le taux de testostérone qui peut rester normal voire même augmenter. Le retentissement du traitement sur la libido et la puissance sexuelle est donc moins marqué.
3.3.2.3. Hormonothérapies dites de nouvelle génération (HNG)
A l’issue d’une première phase de rémission obtenue par la castration médicale (attestée par une testostéronémie effondrée), les cellules cancéreuses vont se remettre en prolifération, conduisant à une réaugmentation du taux de PSA +/- associée à des signes cliniques. Cette phase de progression biologique +/- clinique de la maladie définit les cancers de la prostate résistants à la castration.
Ceci a donc conduit au développement et à l’avènement d’une nouvelle génération d’A.A :
- l’enzalutamide, l'apalutamide, le darolutamide, molécules qui se fixent au récepteur des androgènes avec une affinité très supérieure aux A.A conventionnels,
- l’acétate d’abiratérone, un inhibiteur irréversible du cytochrome P450 CYP17 (impliqué dans la synthèse in situ des androgènes au niveau testiculaire, surrénalien et prostatique). Il est prescrit en association avec des corticoïdes (car inhibition de la synthèse des corticostéroïdes surrénaliens par cette molécule).
Point majeur, la prescription de ces deux médicaments doit être associée au maintien d’une castration médicale par un analogue de la LH-RH (sauf si celle-ci avait été réalisée chirurgicalement). Les dernières études ont conduit à positionner ces deux molécules dès la première ligne métastatique (toujours en combinaison avec un analogue de la LH-RH), soit au stade de cancer de la prostate métastatique hormono-sensible.
Pour le cancer de prostate, l'hormonothérapie (castration chimique ou parfois, chirurgicale avec association éventuelle d'AA ou d'HNG) est indiquée:
- dans les formes non métastatiques localement avancées: en association avec la radiothérapie prostatique (=hormono-radiothérapie)
- dans les formes métastatiques: seule ou en association avec la radiothérapie ou une chimiothérapie en fonction de la sévérité de la maladie métastatique.
3.3.3. Cancer du sein
3.3.3.1. Les anti-œstrogènes
Il s’agit, de fait, de modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes. On distingue :
3.3.3.2. Les inhibiteurs des aromatases (I.A)
Le cancer du sein, tumeur typiquement hormono-dépendante, se développe principalement en post-ménopause, consitutant un paradoxe apparent. De fait, comme dit précédemment, en dépit de l’arrêt de production hormonale par les ovaires, plusieurs tissus périphériques poursuivent cette production via l’aromatase, enzyme ubiquitaire. Ainsi, plusieurs médicaments ont été développés pour contrecarrer cet effet : exémestane, anastrozole, létrozole.
Ces médicaments consituent ainsi la pierre angulaire du traitement des cancers du sein exprimant les récepturs hormonaux de la femme ménopausée. Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec ces médicaments sont des myalgies et des arthralgies, impliquant une nécessité d’information des patientes. En effet, une mauvaise tolérance fait le lit de l’inobservance. De plus, ces molécules accélèrent la perte osseuse postménopausique (conduisant donc à un risque fracturaire accru) ; ceci motive donc une surveillance de la densitométrie osseuse ainsi qu’un apport suffisant en calcium et vitamine D (voire l’adjonction d’un biphosphonate).
3.4. Immunothérapie
3.4.1. Généralités
Contrairement aux thérapeutiques préalables ciblant directement les cellules cancéreuses, l’immunothérapie agit principalement sur le système immunitaire du patient pour le rendre à nouveau apte à neutraliser les cellules cancéreuses.
L’immunothérapie repose sur des mAb (notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ou ICPI), les anticorps bispécifiques, le transfert adoptif de cellules ou encore la vaccination anti-tumorale, encore très expérimentale (en dehors de la vaccination préventive anti-HPV des cancers du col de l’utérus).
3.4.2. Les inhibiteurs de checkpoint immunitaire (ICPI)
En conditions physiologiques, des freins immunologiques (ou checkpoints) sont présents à la surface des lymphocytes T, afin d’éviter une réponse immunitaire excessive et ainsi de prévenir le développement de maladies auto-immunes.
Parmi les nombreux acteurs caractérisés, les récepteurs Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) et Programmed cell death receptor 1 (PD-1) sont des cibles thérapeutiques. En effet, la fixation de leurs ligands respectifs (e.g. PD-L1 pour PD-1) inhibe la voie de signalisation du récepteur antigénique des lymphocytes T. Cet effet bénéfique apparent lorsque l’on considère le risque auto-immun devient délétère lorsqu’il est détourné par la tumeur afin de conduire à une évasion immunitaire. La liaison de la protéine PD-L1 (présente sur les cellules tumorales) au récepteur PD-1 (sur les lymphocytes T) entraîne l’inactivation de ces derniers. Ainsi, le blocage de cette synapse immunologique en bloquant le récepteur PD-1 ou la protéine PD-L1 (avec des anti-PD-1 ou anti-PD-L1, respectivement) conduit à la réactivation des lymphocytes T.
Parmi les molécules tuilisées dorénavant en routine, citons les anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), les anti-PD-L1 (atézolizumab, avélumab, duvarlumab) et les anti-CTLA-4 (ipilimumab)
Les effets indésirables des ICPI sont très éloignés des toxicités classiques des chimiothérapies. En effet, la réactivation de la réponse immunitaire aura pour effet bénéfique une activité anti-tumorale et pour effet délétère une activité auto-immune. Ces derniers, regroupés sous l’idome « immune related adverse events » (ou IRAE) peuvent potentiellement affecter tous les organes du malade. Les principales toxicités relevées en termes de fréquences concernent cependant des atteintes endocriniennes (notamment dysthyroïdie et pan-hypophysite), gastro-intestinales (colite et hépatite auto-immunes), cutanées (rash et vitiligo). Ils apparaissent pour la plupart pendant la phase d’induction du traitement mais peuvent également être retardés.
Ainsi, un diagnostic précoce et une prise en charge des IRAE (faisant notamment appel aux équipes de médecine interne et de spécialistes d’organes) sont essentiels.
Émanation des ICPI classiques, les anticorps bispécifiques ont pour particularité comme leur nom l’indique de pouvoir cibler deux types de cibles distincts (et donc deux types cellulaires). L’anticorps, en permettant le rapprochement de ces deux types de cellules, facilite ainsi l’élimination des cellules cancéreuses par les lymphocytes T.
3.4.4. Le transfert adoptif de cellules
Ces traitements visent à stimuler le système immunitaire du patient en donnant aux cellules immunitaires l’information dont elles ont besoin pour mieux reconnaître les cellules tumorales. Pour cela, des cellules immunitaires du patient sont prélevées, puis une sélection/modification/expansion est effectuée en laboratoire et enfin les cellules ainsi modifiées sont réinjectées au patient.
Au sein de cette catégorie, les lymphocytes T modifiés génétiquement pour obtenir récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T cells) sont ceux qui ont obtenus les succès les plus probants en onco-hématologie.