Les cellules tumorales du cancer de la prostate, du cancer du sein (et de l’endomètre) expriment des récepteurs aux hormones, les rendant sensibles aux traitements anti-hormonaux.
Le terme « hormonothérapie » est donc un abus de langage : il s’agit plutôt d’un traitement anti-hormonal, dont le principe est d’empêcher cette stimulation hormonale par deux grandes méthodes :
– Diminuer la production hormonale au niveau :
➢ central (ex : utilisation des agonistes de la LH-RH qui inhibent la sécrétion de LH hypophysaire) ;
➢ périphérique (ex : suppression – irréversible – de la production hormonale ovarienne ou testiculaire par chirurgie ou radiothérapie ; suppression temporaire par les inhibiteurs de l’aromatase chez les femmes ménopausées dans le cancer du sein).
– Bloquer le récepteur hormonal au niveau de la cellule tumorale par une « anti-hormone ».
Cancer de la prostate
La LH-RH est sécrétée par l’hypothalamus et régule la synthèse de la FSH et de la LH par l’antéhypophyse. La LH est le stimulus principal de la synthèse et de la sécrétion de testostérone par les cellules testiculaires de Leydig. Agonistes (ex : leuproréline) et antagonistes (ex : dégarélix) de la LH-RH conduisent à une castration médicale réversible.
Les agonistes (ou analogues) de la LH-RH stimulent, dans les premiers jours du traitement, la sécrétion hypophy- saire de LH et FSH entraînant en retour l’augmentation de la synthèse de testostérone avec le risque de provoquer une majoration initiale des symptômes (phénomène dit du « flare-up »). Dans un second temps, ils provoquent l’internalisation dans la cellule des complexes ligand-récepteur ainsi que la diminution du nombre des récepteurs aboutissant in fine à la suppression de la sécrétion de testostérone.
Le risque de rebond symptomatique précoce est particulièrement élevé chez les malades porteurs d’une obstruction des voies urinaires excrétrices ainsi que chez ceux présentant des métastases vertébrales et donc un risque de compression médullaire. Aussi est-il impératif de faire précéder ou, au minimum, de co-administrer au début du traitement un anti-androgène jusqu’à ce que la testostéronémie atteigne le niveau de castration médicale (≤ 0,5 ng/ml). L’association d’un agoniste de la LH-RH et d’un anti-androgène est connue sous l’appellation de blocage androgénique complet.
Les antagonistes de la LH-RH entraînent un blocage direct et immédiat des récepteurs de la LHRH, conduisant à une suppression rapide de la LH et FSH, et de la sécrétion de testostérone, sans risque d’effet flare-up +++.
En cas de progression biologique, clinique ou radiologique de la maladie, une hormonothérapie dite de seconde génération peut être introduite.
Premier représentant d’une nouvelle génération d’anti-androgènes, l’enzalutamide se fixe au récepteur androgé- nique avec une affinité très supérieure à celle des médicaments antérieurs (autres AA de NG: apalutamide, darolutamide).
Le deuxième représentant est l’acétate d’abiratérone, qui est un inhibiteur irréversible du cytochrome P450 CYP17 qui est impliqué dans la synthèse in situ des androgènes au niveau testiculaire, surrénalien et prostatique. Lors de la prescription d'acétate d'abiratérone il est associé la prescription de corticoïdes du fait de l'inhibition de la synthèse des stéroïdes surrénaliens par l'acétate d'abiratérone.
La prescription de ces deux médicaments doit être associée au maintien d’une castration médicale par un ana- logue de la LH-RH si elle n’avait pas été chirurgicale. Un suivi de la testostéronémie devra être fait régulièrement.
Pour le cancer de prostate, l'hormonothérapie (castration chimique ou parfois, chirurgicale avec association éventuelle d'AA ou d'HNG) est indiquée:
- dans les formes non métastatiques localement avancées: en association avec la radiothérapie prostatique (=hormono-radiothérapie)
- dans les formes métastatiques: seule ou en association avec la radiothérapie ou une chimiothérapie en fonction de la sévérité de la maladie métastatique.
Il s’agit, en fait, de modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes. On distingue :
– les SERM (« Selective estrogen receptor modulator »), dont le chef de file historique est le tamoxifène. Leur structure chimique tertiaire leur permet de s’amarrer aux récepteurs œstrogéniques et d’entrer en compétition avec les œstrogènes endogènes. Ils ont un effet antagoniste fort sur le sein mais agoniste faible, dit « oestrogène- like », sur d’autres tissus cibles, notamment l’endomètre, ce qui explique nombre de leurs effets secondaires (notamment l’augmentation du risque de maladie thrombo-embolique et de cancer de l’endomètre) ;
– le tamoxifène a par ailleurs un effet oestrogène-like sur l’os : il est donc protecteur vis-à-vis de l’ostéoporose chez la femme ménopausée, et n’induit pas de risque d’ostéoporose chez la femme non ménopausée (sauf en période pré-ménopausique, du fait d’un effet agoniste insuffisant).
– le fulvestrant est un « Selective estrogen receptor downregulator » (SERD) dont il est le seul représentant disponible ; de structure stéroïdienne, c’est un anti-œstrogène pur sans effet agoniste faible.
Le cancer du sein, tumeur typiquement hormono (œstrogéno) - dépendante, est paradoxal, car il survient de manière plus fréquente après la ménopause alors même que les ovaires ont cessé leur production hormonale. C’est l’expression et l’activité de l’aromatase, enzyme ubiquitaire au niveau des tissus périphériques normaux (graisse, muscle, foie mais aussi tissu mammaire), qui est à l’origine de cette discordance apparente. En effet, si l’ovaire est la principale source d’œstrogènes chez la femme en période d’activité génitale, ceux-ci proviennent après la ménopause de la conversion des androgènes surrénaliens (androstènedione et testostérone) en œstrogènes sous l’effet de l’aromatase tissulaire. Cette réaction d’aromatisation périphérique est majorée dans certaines circonstances telles que l’obésité. Plusieurs médicaments ont été développés pour contrecarrer cet effet (exémestane, anastrozole, létrozole).
Chez la femme non ménopausée, les inhibiteurs de l’aromatase sont contre-indiqués en monothérapie, du fait de leur inefficacité sur le blocage de la synthèse ovarienne d’oestrogènes.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec ces médicaments sont des myalgies et des arthralgies dont les malades doivent être prévenues avant l’instauration du traitement et qui peuvent aller jusqu’à faire inter- rompre celui-ci. Ils ont surtout en commun d’accélérer la perte osseuse postménopausique et d’être associés à un risque fracturaire accru. En conséquence, les malades doivent bénéficier d’une surveillance de la densitométrie osseuse et recevoir un apport suffisant en calcium et vitamine D.
♥∞
Les cellules tumorales du cancer de la prostate, du cancer du sein (et de l’endomètre) expriment des récepteurs aux hormones, les rendant sensibles aux traitements anti-hormonaux.
Le terme « hormonothérapie » est donc un abus de langage : il s’agit plutôt d’un traitement anti-hormonal, dont le principe est d’empêcher cette stimulation hormonale par deux grandes méthodes :
– Diminuer la production hormonale au niveau :
➢ central (ex : utilisation des agonistes de la LH-RH qui inhibent la sécrétion de LH hypophysaire) ;
➢ périphérique (ex : suppression – irréversible – de la production hormonale ovarienne ou testiculaire par chirurgie ou radiothérapie ; suppression temporaire par les inhibiteurs de l’aromatase chez les femmes ménopausées dans le cancer du sein).
– Bloquer le récepteur hormonal au niveau de la cellule tumorale par une « anti-hormone ».
Cancer de la prostate
La LH-RH est sécrétée par l’hypothalamus et régule la synthèse de la FSH et de la LH par l’antéhypophyse. La LH est le stimulus principal de la synthèse et de la sécrétion de testostérone par les cellules testiculaires de Leydig. Agonistes (ex : leuproréline) et antagonistes (ex : dégarélix) de la LH-RH conduisent à une castration médicale réversible.
Les agonistes (ou analogues) de la LH-RH stimulent, dans les premiers jours du traitement, la sécrétion hypophy- saire de LH et FSH entraînant en retour l’augmentation de la synthèse de testostérone avec le risque de provoquer une majoration initiale des symptômes (phénomène dit du « flare-up »). Dans un second temps, ils provoquent l’internalisation dans la cellule des complexes ligand-récepteur ainsi que la diminution du nombre des récepteurs aboutissant in fine à la suppression de la sécrétion de testostérone.
Le risque de rebond symptomatique précoce est particulièrement élevé chez les malades porteurs d’une obstruction des voies urinaires excrétrices ainsi que chez ceux présentant des métastases vertébrales et donc un risque de compression médullaire. Aussi est-il impératif de faire précéder ou, au minimum, de co-administrer au début du traitement un anti-androgène jusqu’à ce que la testostéronémie atteigne le niveau de castration médicale (≤ 0,5 ng/ml). L’association d’un agoniste de la LH-RH et d’un anti-androgène est connue sous l’appellation de blocage androgénique complet.
Les antagonistes de la LH-RH entraînent un blocage direct et immédiat des récepteurs de la LHRH, conduisant à une suppression rapide de la LH et FSH, et de la sécrétion de testostérone, sans risque d’effet flare-up +++.
En cas de progression biologique, clinique ou radiologique de la maladie, une hormonothérapie dite de seconde génération peut être introduite.
Premier représentant d’une nouvelle génération d’anti-androgènes, l’enzalutamide se fixe au récepteur androgé- nique avec une affinité très supérieure à celle des médicaments antérieurs (autres AA de NG: apalutamide, darolutamide).
Le deuxième représentant est l’acétate d’abiratérone, qui est un inhibiteur irréversible du cytochrome P450 CYP17 qui est impliqué dans la synthèse in situ des androgènes au niveau testiculaire, surrénalien et prostatique. Lors de la prescription d'acétate d'abiratérone il est associé la prescription de corticoïdes du fait de l'inhibition de la synthèse des stéroïdes surrénaliens par l'acétate d'abiratérone.
La prescription de ces deux médicaments doit être associée au maintien d’une castration médicale par un ana- logue de la LH-RH si elle n’avait pas été chirurgicale. Un suivi de la testostéronémie devra être fait régulièrement.
Pour le cancer de prostate, l'hormonothérapie (castration chimique ou parfois, chirurgicale avec association éventuelle d'AA ou d'HNG) est indiquée:
- dans les formes non métastatiques localement avancées: en association avec la radiothérapie prostatique (=hormono-radiothérapie)
- dans les formes métastatiques: seule ou en association avec la radiothérapie ou une chimiothérapie en fonction de la sévérité de la maladie métastatique.
Il s’agit, en fait, de modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes. On distingue :
– les SERM (« Selective estrogen receptor modulator »), dont le chef de file historique est le tamoxifène. Leur structure chimique tertiaire leur permet de s’amarrer aux récepteurs œstrogéniques et d’entrer en compétition avec les œstrogènes endogènes. Ils ont un effet antagoniste fort sur le sein mais agoniste faible, dit « oestrogène- like », sur d’autres tissus cibles, notamment l’endomètre, ce qui explique nombre de leurs effets secondaires (notamment l’augmentation du risque de maladie thrombo-embolique et de cancer de l’endomètre) ;
– le tamoxifène a par ailleurs un effet oestrogène-like sur l’os : il est donc protecteur vis-à-vis de l’ostéoporose chez la femme ménopausée, et n’induit pas de risque d’ostéoporose chez la femme non ménopausée (sauf en période pré-ménopausique, du fait d’un effet agoniste insuffisant).
– le fulvestrant est un « Selective estrogen receptor downregulator » (SERD) dont il est le seul représentant disponible ; de structure stéroïdienne, c’est un anti-œstrogène pur sans effet agoniste faible.
Le cancer du sein, tumeur typiquement hormono (œstrogéno) - dépendante, est paradoxal, car il survient de manière plus fréquente après la ménopause alors même que les ovaires ont cessé leur production hormonale. C’est l’expression et l’activité de l’aromatase, enzyme ubiquitaire au niveau des tissus périphériques normaux (graisse, muscle, foie mais aussi tissu mammaire), qui est à l’origine de cette discordance apparente. En effet, si l’ovaire est la principale source d’œstrogènes chez la femme en période d’activité génitale, ceux-ci proviennent après la ménopause de la conversion des androgènes surrénaliens (androstènedione et testostérone) en œstrogènes sous l’effet de l’aromatase tissulaire. Cette réaction d’aromatisation périphérique est majorée dans certaines circonstances telles que l’obésité. Plusieurs médicaments ont été développés pour contrecarrer cet effet (exémestane, anastrozole, létrozole).
Chez la femme non ménopausée, les inhibiteurs de l’aromatase sont contre-indiqués en monothérapie, du fait de leur inefficacité sur le blocage de la synthèse ovarienne d’oestrogènes.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés avec ces médicaments sont des myalgies et des arthralgies dont les malades doivent être prévenues avant l’instauration du traitement et qui peuvent aller jusqu’à faire inter- rompre celui-ci. Ils ont surtout en commun d’accélérer la perte osseuse postménopausique et d’être associés à un risque fracturaire accru. En conséquence, les malades doivent bénéficier d’une surveillance de la densitométrie osseuse et recevoir un apport suffisant en calcium et vitamine D.