Interactions médicamenteuses : identifier les principaux mécanismes d'interactions médicamenteuses OIC-322-13-A

Définition

Une interaction médicamenteuse peut être définie comme la modification de l’activité d’un médicament liée à la prise d’un ou de plusieurs autres médicaments. Ces modifications d’activité peuvent être en lien avec la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie du médicament. Elles auront des conséquences très variables selon le médicament « victime » et selon le médicament en cause dans l’interaction.

Caractéristiques de médicaments « victime » à risque :

Marge thérapeutique étroite (faible écart entre les concentrations efficaces et les concentrations toxiques)
Substrats forts de voies métaboliques
Risque morbide ou létal important
Volume de prescription élevé

Caractéristiques des médicaments « pourvoyeurs » à risque :

Inducteur ou inhibiteur des enzymes du métabolisme (cytochromes, UGT)
Pourvoyeurs cachés (médicament générant une interaction via un effet secondaire)
Volume de prescription élevé

Classification

Les interactions médicamenteuses sont classées en 4 catégories de contraintes (selon l’ANSM) : https://ansm.sante.fr/documents/reference/thesaurus-des-interactions-medicamenteuses-1

Contre-indication
- La contre-indication revêt un caractère absolu
- Elle ne doit pas être transgressée
Association déconseillée
- L'association déconseillée doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque
- Elle impose une surveillance étroite du patient
Précaution d'emploi
- C'est le cas le plus fréquent
- L'association est possible dès lors que sont respectées, notamment en début de traitement, les recommandations simples permettant d'éviter la survenue de l'interaction (adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG, etc…
A prendre en compte
- Le risque d'interaction médicamenteuse existe
- Il correspond le plus souvent à une addition d'effets indésirables
- Aucune recommandation pratique ne peut être proposée
- Il revient au médecin d'évaluer la pertinence de l'association

Grands principes des interactions d’origine pharmacocinétique

Les modifications peuvent survenir à différentes étapes du devenir du médicament : absorption, métabolisme, excrétion. Les conséquences seront visibles sur l’exposition au médicament victime (aire sous la courbe des concentrations : AUC), déterminée par le niveau des concentrations atteintes et le profil de leur évolution en fonction du temps.

Absorption

phénomènes de chélation ;
- exemple : les ions (calcium, fer, magnésium, aluminium…) diminuent largement l’absorption des fluoroquinolones
modification du pH gastrique ;
- exemple : les inhibiteurs de la pompe à protons, en augmentant le pH gastrique, augmentent l’absorption du raltégravir qui est peu soluble à pH acide
adsorption du principe actif ;
- exemple : le charbon activé est connu pour sa capacité à adsorber de nombreux médicaments, il peut d’ailleurs être utilisé en cas d’administration massive de médicaments
modification de la motilité intestinale ;
- exemple : les laxatifs stimulants vont augmenter la motilité intestinale et, généralement, diminuer l’absorption des médicaments au niveau intestinal par diminution du temps de présence dans l’intestin
activation ou inhibition des transporteurs intestinaux ;
- exemple : induction de la P-gp par la rifampicine entraînant une diminution de plus de 30% de l’absorption de la digoxine
modification de l’effet de premier passage par induction ou inhibition des enzymes entérocytaires et hépatiques ;
- exemples : induction des cytochromes par la rifampicine ; inhibition des cytochromes P450 3A4/5 par le jus de pamplemousse ou par le voriconazole, augmentant les concentrations en immunosuppresseurs …

Métabolisme

induction ou inhibition des enzymes hépatiques
- exemples : inhibition du cytochrome CYP2C19 par les inhibiteurs de la pompe à proton augmentant l’exposition au voriconazole ; Induction des cytochromes P450 3A4/5 par la phénytoïne et diminution des concentrations de pilule oestro-progestative
inhibition ou induction des transporteurs hépatiques
- exemple : inhibition du transporteur OATP1B1 par le ritonavir et augmentation des concentrations de statines)

Excrétion

induction ou inhibition de transporteurs rénaux
- exemple : le probénécide est une inhibiteur des transporteurs de type OAT autrefois utilisé pour maintenir des concentrations élevées en pénicilline
modification du pH urinaire. Les médicaments suffisamment lipophiles peuvent être réabsorbés au niveau tubulaire s’ils se trouvent sous forme non ionisée. Les médicaments acides faibles seront peu ionisées si le pH urinaire augmente, c’est pourquoi lors d’intoxications à certains médicaments comme le phénobarbital on préconise d’alcaliniser les urines par le bicarbonate. L’augmentation du pH bloquera la réabsorption du phénobarbital alors sous forme ionisée.

Grands principes des interactions d’origine pharmacodynamique

Les interactions pharmacodynamiques vont modifier les propriétés pharmacologiques des médicaments, sans effet sur la pharmacocinétique et l’exposition (donc sans modification des concentrations de médicaments dans l’organisme du patient). Elles sont générées par une action simultanée de 2 médicaments sur une même cible. Ces interactions peuvent être recherchées (pour un effet additif ou potentialisateur) ou au contraire vont être à éviter par risque d’inhiber ou d’amplifier un effet potentiellement dangereux.

Outre les interactions paraissant évidentes, comme l’association de 2 médicaments à effet contraire connu (anti-parkinsonien et anti-psychotique ; bêta-bloquant et beta2-mimétique…), ou l’addition de médicaments provoquant les mêmes effets indésirables (néphrotoxicité induite par les aminosides et et l’amphotéricine B ; torsades de pointe induites par l’hydroxyzine et la quinidine …), il existe un certain nombre d’interactions moins évidentes qui méritent pourtant toute l'attention des prescripteurs.

Quelques exemples d'interactions à risque

Victimes à risque

♦ Anticoagulants oraux, y compris les anticoagulants oraux directs (AOD)

Interactions pharmacodynamiques :
- Avec AINS ou aspirine à dose anti-inflammatoire → saignements muqueuse gastrique

Interactions pharmacocinétique
- AVK et inhibiteurs du CYP2C9 (acide valproïque, antifongiques azolés, imatinib, fluvastatine, metronidazole, phénytoïne…)
- AOD et inhibiteurs du CYP3A4, et/ou de la P-gp (amiodarone, ciclosporine, antifongiques azolés, erythromycine, clarithromycine, diltiazem, verapamil, antirétroviraux du VIH, jus de pamplemousse…)

♦ Statines

Interactions pharmacodynamiques :
- Daptomycine → toxicité musculaire commune, risque de rhabdomyolyse accru
- Acide fusidique → toxicité musculaire commune, risque de rhabdomyolyse accru

Interactions pharmacocinétiques : substrats du CP3A4 et du transporteur OATP1B1
- Inhibiteurs du CYP3A4 : défaut de métabolisme des statines à surrisque de rhabdomyolyse et d’insuffisance rénale aiguë
- Inhibiteurs du transporteur OATP1B1 (ciclosporine, ritonavir, gemfibrozil…) diminuent le captage hépatique des statines permettant ensuite son métabolisme
- Inducteurs du transporteur OATP1B1 (rifampicine) → augmentation du captage hépatique contribuant à augmenter le métabolisme

♦ Colchicine

Interactions pharmacocinétiques : substrat du CYP3A4 et de la P-gp
- Inhibiteurs du CYP3A4 → risque surdosage potentiellement fatal (macrolides)
- Inhibiteurs de la P-gp → risque de surdosage

♦ Antimigraineux : derivés ergotés et triptans

Interactions pharmacodynamiques : association derive ergoté + triptan : augmentation de l’effet vasoconstricteur
Interactions pharmacocinétiques : substrats du CYP3A4
- Triptans et IMAO : défaut de métabolisme des triptans à surrisque cardio-vasculaire

♦ Fluoroquinolones

Interactions pharmacocinétiques
- Cations : sels de Mg, Al, Ca, Fe : diminution importante de l’absorption des fluoroquinolones à perte d’efficacité de l’antibiotique ; surrisque de sélection de résistances

♦ Anticancéreux

Interactions pharmacocinétiques
- Alkylants cyclphosphamide et iphosphamide et inhibiteurs du CYP3A4
- Vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine) et inhibiteurs du CYP3A4
- Inhibiteurs de tyrosine kinase et inhibiteurs des cytochromes
- Taxanes et inhibiteurs de CYP3 et P-gp
- Tamoxifène et inhibiteurs du CYP2D6 : diminution de l’effet du tamoxifène par diminution de la formation d’endoxifène, molécule active

Pourvoyeurs à risque

♦ Inducteurs enzymatiques : risque d’inefficacité de la victime par augmentation du métabolisme (exemples d'inducteurs enzymatiques: rifampicine, millepertuis, carbamazepine...)

♦ Inhibiteurs enzymatiques : surrisque d’effet indésirable par diminution du métabolisme de la victime et surexposition (exemples d'inhibiteurs enzymatiques: fluvoxamine, fluoxetine, paroxetine, antifongiques azolés, amiodarone, diltiazem, verapamil, ritonavir...)

Pour connaitre les substrats, inducteurs et inhibiteurs des cytochromes et de la P-gp : https://www.hug.ch/sites/interhug/files/structures/pharmacologie_et_toxicologie_cliniques/a5_cytochromes_6_2.pdf

♦ Anticholinergiques cachés (anti-histaminiques anti-H1, clozapine, imipramine...)

♦ Serotoninergiques cachés (tramadol, IMAO cachés comme le linézolide)

♦ Médicaments à effet hyponatrémiant :

Antidépresseurs : imipraminiques; Sérotoninergiques
Neuroleptiques : halopéridol, risperidone
Antiépileptiques : carbamazépine
Antiparkinsoniens : bromocriptine
Anticancéreux : vincristine, vinblastine, cyclophosphamide
Analogues ADH : desmopressine, terlipressine
Les opioïdes, surtout le tramadol
Divers : clofibrate, AINS, thiazidiques, hypoglycémiants : chlorpropamide, tolbutamide, IPP

Quelques sites internet à consulter :

Objectif de connaissance
Identifiant	OIC-322-13-A
Item parent	La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risque
Rang	A
Intitulé	Interactions médicamenteuses : identifier les principaux mécanismes d'interactions médicamenteuses
Description	Connaître les principales classes médicamenteuses concernées
Rubrique	Prise en charge
Contributeurs
Ordre	13

Objectif de connaissance
Identifiant	OIC-322-13-A
Item parent	La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risque
Rang	A
Intitulé	Interactions médicamenteuses : identifier les principaux mécanismes d'interactions médicamenteuses
Description	Connaître les principales classes médicamenteuses concernées
Rubrique	Prise en charge
Contributeurs
Ordre	13

Interactions médicamenteuses : identifier les principaux mécanismes d'interactions médicamenteuses OIC-322-13-A

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