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Définir et expliquer les mécanismes généraux des principales pathologies induites par les médicaments OIC-325-05-B

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Définir et expliquer les mécanismes généraux des principales pathologies induites par les médicaments

Les pathologies induites par les médicamenteuses sont nombreuses et polymorphes. Devant tout tableau clinique il convient de penser au médicament.

Mécanismes généraux des pathologies induites par les médicaments

  • Effets de type A, prévisibles : ces effets indésirables sont directement dus aux caractéristiques pharmacodynamiques du médicament, souvent dose-dépendants.

Exemples : syndrome extra-pyramidal chez un patient traité par neuroleptique, directement lié au blocage dopaminergique exercé par les neuroleptiques, insuffisance rénale aigue chez un patient déshydraté traité par bloqueur du système rénine-angiotensine directement due à l’action de ces médicaments sur l’hémodynamique intra-rénale

  • Effets de type B, non prévisibles : ces effets ne peuvent être expliqués par les propriétés pharmacodynamiques du médicament.

Exemple : réaction immuno-allergique consécutive à une prise médicamenteuse

Physiopathologie des principales pathologies induites par le médicament

Syndrome extrapyramidal

Blocage dopaminergique (neuroleptiques, et neuroleptiques « cachés » comme par exemple le metoclopramide (anti-émétique))

Syndrome atropinique ou muscarinique

Résultant des propriétés anti-cholinergiques de certains médicaments.

Mécanisme :

  • antagonisme des récepteurs muscariniques au niveau périphérique : opposition aux effets bradycardisants de l’acétylcholine, action antispasmodique des fibres musculaires lisses du tube digestif, des voies urinaires, diminution des sécrétions (gastriques, salivaires, lacrymales).  
  • à forte dose, une action excitatrice centrale peut être observée (excitation, confusion, hallucination, hyperthermie, coma)

Existence d’une échelle d’imprégnation « anticholinergique » des médicaments :

  • Niveau 1, potentiel anticholinergique démontré, exemples : acide valproïque, fluvoxamine, olanzapine …
  • Niveau 2, effets anticholinergiques habituellement observés à dose élevée, exemple : carbamazépine, loxapine …
  • Niveau 3, potentiel anticholinergique élevé : amitriptyline, clozapine, imipramine, nortriptyline, clomipramine …

Syndrome malin des neuroleptiques

Réaction idiosyncrasique, rare et sévère qui associe une hyperthermie, une rigidité musculaire sévère, des troubles de la conscience et des signes de dysfonctionnement du système nerveux autonome (sueur, tachycardie, hypertension artérielle ou pression artérielle labile). Les critères diagnostics ont été établis par le DSM IV. Tous les neuroleptiques peuvent être impliqués.

Syndrome sérotoninergique

  • Mécanisme : résulte le plus souvent d’une interaction médicamenteuse induisant une augmentation de la biodisponibilité de la sérotonine dans la synapse. Ceci a pour conséquence une hyperactivation post-synaptique des récepteurs 5-HT1A.
  • Manifestations cliniques dans un contexte de prise d’un agent sérotoninergique : modification de l’état psychique (agitation, confusion), myoclonies, hyperréflexie, diaphorèse, frisson, trémor, diarrhée, troubles de la coordination, fièvre
  • Médicaments impliqués : antidépresseurs (inhibiteur de la monoamine oxydase, inhibiteurs de la recapture de sérotonine), tramadol, antiparkinsoniens (sélégiline)…

Bradycardie, trouble de la conduction

  • Mécanisme : effet chronotrope négatif
  • Médicaments impliqués : beta-bloquants, anti-arythmiques, digoxine, anticholinestérasiques, anticalciques non dihydropyridines (diltiazem, verapamil)…

Allongement du QT, torsade de pointe

  • Mécanismes : médicaments agissant sur les canaux potassiques ou médicaments induisant une hypokaliémie
  • Médicaments impliqués : un grand nombre. Médicaments cardiotropes (anti-arythmiques, digitaliques), psychotropes (neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques…), anti-infectieux (quinine, macrolides…), anti-histaminiques…médicaments hypokaliémiant (diurétiques…)

Insuffisance cardiaque

Mécanismes : effet direct inotrope négatif (beta-bloquants, anticalciques non dihydropyridines, antiarythmiques…), ou altération de la fonction myocardique (anthracyclines, cyclophosphamide, …)

Variation de la pression artérielle

  • Hypertension artérielle : par un effet de rétention hydrosodée (corticoïdes par exemple) ou d’augmentation des résistances périphériques (sympathomimétiques alpha adrénergiques incluant les vasoconstricteurs nasaux)
  • Hypotension artérielle, hypotension orthostatique: par un effet dopaminergique (levodopa, ICOMT, IMAOB), par un effet alphabloquant (antidépresseur imipraminique), par un effet vasodilatateur (dérivé nitrés, inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildenafil…), par un effet de réduction du volume extracellulaire (diurétiques).

Hépatites

  • Mécanismes toxique:

Par exemple, paracétamol : dépassement des capacités de détoxification du métabolite toxique par le glutathion (soit en situation de surdosage soit en situation déplétion en glutathion (dénutrition, éthylisme chronique…)

  • Mécanisme immunoallergique

Effets musculo-squelettiques

  • Ostéoporose : corticoïdes, héparines, inhibiteurs de l’aromatase…
  • Myalgies, rhabdomyolyse : statines par exemple
  • Tendinopathies : fluroquinolones

Effets hématologiques

Agranulocytose, anémie, thrombopénie, hémorragie

Mécanismes :

  • Soit toxique, dose –dépendant, apparition souvent progressive
  • Soit immunologique : formation d’un complexe anticorps-antigène à la surface de la cellule responsable de sa destruction, effet indépendant de la dose, d’installation brutale (thrombopénie induite par héparine par exemple)
  • Hémorragie et anticoagulants

Effets cutanés

voir « Toxidermie » ITEM 115

Effets respiratoires

  • Bronchospasme : par effet sur les récepteur beta-adrénergiques des cellules musculaires lisses de l’arbre bronchique (bétabloquants)
  • Dépression respiratoire : par effet central des morphiniques par exemple

Effets sur le système immunitaire

Dépression du système immunitaire (immunosuppresseurs, par exemple, la ciclosporine, les corticoïdes…)

Pathologie auto-immunes (anticorps thérapeutiques inhibiteurs des check points PD1/PDL1 : nivolumab, ipilimumab par exemple)

Effet cancérigène

par exemple leucémie aigüe secondaire à une chimiothérapie anticancéreuse antérieure

Effets sur le système nerveux

  • Neuropathies périphériques toxiques (exemple : vincristine, fludarabine, sels de platine…)
  • Effets centraux : sédatifs (benzodiazépines, antihistaminiques de première génération par exemple), excitateurs (corticoïdes)

Effets endocriniens

  • Diabète induit par la corticothérapie par exemple
  • Hypothyroïdie (inhibiteurs de tyrosine kinase anti-VEGF par exemple)



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Les pathologies induites par les médicamenteuses sont nombreuses et polymorphes. Devant tout tableau clinique il convient de penser au médicament.

Mécanismes généraux des pathologies induites par les médicaments

  • Effets de type A, prévisibles : ces effets indésirables sont directement dus aux caractéristiques pharmacodynamiques du médicament, souvent dose-dépendants.

Exemples : syndrome extra-pyramidal chez un patient traité par neuroleptique, directement lié au blocage dopaminergique exercé par les neuroleptiques, insuffisance rénale aigue chez un patient déshydraté traité par bloqueur du système rénine-angiotensine directement due à l’action de ces médicaments sur l’hémodynamique intra-rénale

  • Effets de type B, non prévisibles : ces effets ne peuvent être expliqués par les propriétés pharmacodynamiques du médicament.

Exemple : réaction immuno-allergique consécutive à une prise médicamenteuse

Physiopathologie des principales pathologies induites par le médicament

Syndrome extrapyramidal

Blocage dopaminergique (neuroleptiques, et neuroleptiques « cachés » comme par exemple le metoclopramide (anti-émétique))

Syndrome atropinique ou muscarinique

Résultant des propriétés anti-cholinergiques de certains médicaments.

Mécanisme :

  • antagonisme des récepteurs muscariniques au niveau périphérique : opposition aux effets bradycardisants de l’acétylcholine, action antispasmodique des fibres musculaires lisses du tube digestif, des voies urinaires, diminution des sécrétions (gastriques, salivaires, lacrymales).  
  • à forte dose, une action excitatrice centrale peut être observée (excitation, confusion, hallucination, hyperthermie, coma)

Existence d’une échelle d’imprégnation « anticholinergique » des médicaments :

  • Niveau 1, potentiel anticholinergique démontré, exemples : acide valproïque, fluvoxamine, olanzapine …
  • Niveau 2, effets anticholinergiques habituellement observés à dose élevée, exemple : carbamazépine, loxapine …
  • Niveau 3, potentiel anticholinergique élevé : amitriptyline, clozapine, imipramine, nortriptyline, clomipramine …

Syndrome malin des neuroleptiques

Réaction idiosyncrasique, rare et sévère qui associe une hyperthermie, une rigidité musculaire sévère, des troubles de la conscience et des signes de dysfonctionnement du système nerveux autonome (sueur, tachycardie, hypertension artérielle ou pression artérielle labile). Les critères diagnostics ont été établis par le DSM IV. Tous les neuroleptiques peuvent être impliqués.

Syndrome sérotoninergique

  • Mécanisme : résulte le plus souvent d’une interaction médicamenteuse induisant une augmentation de la biodisponibilité de la sérotonine dans la synapse. Ceci a pour conséquence une hyperactivation post-synaptique des récepteurs 5-HT1A.
  • Manifestations cliniques dans un contexte de prise d’un agent sérotoninergique : modification de l’état psychique (agitation, confusion), myoclonies, hyperréflexie, diaphorèse, frisson, trémor, diarrhée, troubles de la coordination, fièvre
  • Médicaments impliqués : antidépresseurs (inhibiteur de la monoamine oxydase, inhibiteurs de la recapture de sérotonine), tramadol, antiparkinsoniens (sélégiline)…

Bradycardie, trouble de la conduction

  • Mécanisme : effet chronotrope négatif
  • Médicaments impliqués : beta-bloquants, anti-arythmiques, digoxine, anticholinestérasiques, anticalciques non dihydropyridines (diltiazem, verapamil)…

Allongement du QT, torsade de pointe

  • Mécanismes : médicaments agissant sur les canaux potassiques ou médicaments induisant une hypokaliémie
  • Médicaments impliqués : un grand nombre. Médicaments cardiotropes (anti-arythmiques, digitaliques), psychotropes (neuroleptiques, antidépresseurs imipraminiques…), anti-infectieux (quinine, macrolides…), anti-histaminiques…médicaments hypokaliémiant (diurétiques…)

Insuffisance cardiaque

Mécanismes : effet direct inotrope négatif (beta-bloquants, anticalciques non dihydropyridines, antiarythmiques…), ou altération de la fonction myocardique (anthracyclines, cyclophosphamide, …)

Variation de la pression artérielle

  • Hypertension artérielle : par un effet de rétention hydrosodée (corticoïdes par exemple) ou d’augmentation des résistances périphériques (sympathomimétiques alpha adrénergiques incluant les vasoconstricteurs nasaux)
  • Hypotension artérielle, hypotension orthostatique: par un effet dopaminergique (levodopa, ICOMT, IMAOB), par un effet alphabloquant (antidépresseur imipraminique), par un effet vasodilatateur (dérivé nitrés, inhibiteurs de la phosphodiesterase de type 5 (sildenafil…), par un effet de réduction du volume extracellulaire (diurétiques).

Hépatites

  • Mécanismes toxique:

Par exemple, paracétamol : dépassement des capacités de détoxification du métabolite toxique par le glutathion (soit en situation de surdosage soit en situation déplétion en glutathion (dénutrition, éthylisme chronique…)

  • Mécanisme immunoallergique

Effets musculo-squelettiques

  • Ostéoporose : corticoïdes, héparines, inhibiteurs de l’aromatase…
  • Myalgies, rhabdomyolyse : statines par exemple
  • Tendinopathies : fluroquinolones

Effets hématologiques

Agranulocytose, anémie, thrombopénie, hémorragie

Mécanismes :

  • Soit toxique, dose –dépendant, apparition souvent progressive
  • Soit immunologique : formation d’un complexe anticorps-antigène à la surface de la cellule responsable de sa destruction, effet indépendant de la dose, d’installation brutale (thrombopénie induite par héparine par exemple)
  • Hémorragie et anticoagulants

Effets cutanés

voir « Toxidermie » ITEM 115

Effets respiratoires

  • Bronchospasme : par effet sur les récepteur beta-adrénergiques des cellules musculaires lisses de l’arbre bronchique (bétabloquants)
  • Dépression respiratoire : par effet central des morphiniques par exemple

Effets sur le système immunitaire

Dépression du système immunitaire (immunosuppresseurs, par exemple, la ciclosporine, les corticoïdes…)

Pathologie auto-immunes (anticorps thérapeutiques inhibiteurs des check points PD1/PDL1 : nivolumab, ipilimumab par exemple)

Effet cancérigène

par exemple leucémie aigüe secondaire à une chimiothérapie anticancéreuse antérieure

Effets sur le système nerveux

  • Neuropathies périphériques toxiques (exemple : vincristine, fludarabine, sels de platine…)
  • Effets centraux : sédatifs (benzodiazépines, antihistaminiques de première génération par exemple), excitateurs (corticoïdes)

Effets endocriniens

  • Diabète induit par la corticothérapie par exemple
  • Hypothyroïdie (inhibiteurs de tyrosine kinase anti-VEGF par exemple)


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