Connaître les mécanismes génétiques dans le syndrome du X fragile (prémutation et mutation complète concernant l'X fragile) OIC-045-19-B

Gène FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), dans la région Xq27.

Répétition de trinucléotides CGG dans la région 5’ non traduite.

Allèles normaux < 45 CGG, comportant 1 à 4 interruptions AGG.

Des allèles de taille différente sont rencontrés dans les familles :

> 200 CGG, appelées mutations complètes, chez les sujets masculins et féminins porteurs de troubles neurodéveloppementaux (et certaines femmes asymptomatiques). Elles sont associées à une méthylation anormale de la région promotrice, qui conduit à une répression de la transcription du gène.
55 à 200 CGG, appelées prémutations, sans hyperméthylation, chez les hommes conducteurs sains et la majorité des femmes conductrices.
45 à 54 CGG, appelés allèles de taille intermédiaire, qui ont également tendance à l’instabilité et peuvent évoluer vers la prémutation en quelques générations (en fonction du nombre d’interruptions AGG).

Les mutations complètes favorisent les cassures de l’extrémité Xq27.3 observées sur 5 à 40 % des mitoses sur le caryotype (origine du nom du syndrome).

Les prémutations sont instables lors des transmissions :

Tendance à l’expansion, de quelques trinucléotides à plusieurs dizaines.
Passage d’une prémutation à une mutation complète uniquement lors des transmissions maternelles.
Risque d’expansion vers une mutation complète en une seule génération, corrélé à la taille de la prémutation maternelle.

Diagnostic moléculaire par des techniques spécifiques (techniques optimisées de PCR et migration sur séquenceur capillaire, Southern blot) car les expansions CGG sont réfractaires au séquençage par les techniques actuelles.

Certains patients atteints du syndrome de l’X fragile ne sont pas porteurs de l’expansion mais de délétions d’une partie ou de la totalité du gène FMR1, ou de variants faux-sens.

Objectif de connaissance
Identifiant	OIC-045-19-B
Item parent	Spécificités des maladies génétiques. (voir item 9)
Rang	B
Intitulé	Connaître les mécanismes génétiques dans le syndrome du X fragile (prémutation et mutation complète concernant l'X fragile)
Description	Connaitre les mécanismes génétiques dans le syndrome du X fragile
Rubrique	Diagnostic positif
Contributeurs	Gaétan Lesca, Elise Launay
Ordre	19

Objectif de connaissance
Identifiant	OIC-045-19-B
Item parent	Spécificités des maladies génétiques. (voir item 9)
Rang	B
Intitulé	Connaître les mécanismes génétiques dans le syndrome du X fragile (prémutation et mutation complète concernant l'X fragile)
Description	Connaitre les mécanismes génétiques dans le syndrome du X fragile
Rubrique	Diagnostic positif
Contributeurs	Gaétan Lesca, Elise Launay
Ordre	19