En France, la législation sur la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale est apparue dès 1988 avec la loi Huriet-Sérusclat.
La recherche se fait dans une semi-clandestinité avec un niveau de contrôle faible, des essais non comparatifs et une absence de protocole écrit. Les essais sur les non-malades sont illicites. Les visas sont accordés sur la foi d'experts. Dès 1975 émergent les demandes de preuves scientifiques et de méthodologies rigoureuses.
Cette loi énonce le principe d'égalité des participants, malades ou non-malades. On préfère les termes de « protection des personnes » à « expérimentation humaine ». Elle établit deux types de recherches : avec bénéfice individuel direct et sans bénéfice individuel direct. Les contraintes sont alourdies pour le second type : il est nécessaire d'obtenir une autorisation des lieux de recherche et la responsabilité du promoteur, même sans faute, pourra être recherchée.
Le consentement doit être « libre, éclairé et exprès », en conformité avec les textes internationaux. La protection spéciale des personnes « vulnérables » est recherchée. En accord avec le principe de gratuité la « non-commercialisation » du corps humain est affirmée, il n'y a pas de rémunération possible, mais une « indemnisation » pour les participants « sans bénéfice direct individuel » et non hospitalisés est possible.
La loi prévoit la création des Comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB), indépendants de l'autorité administrative. La recherche ne sera pas possible si elle ne se fonde pas sur le dernier état des connaissances, si elle n'est pas précédée d'une expérimentation préclinique suffisante, s'il existe un risque prévisible hors de proportion avec le bénéfice escompté, si elle ne vise pas à étendre les connaissances scientifiques de l'être humain et les moyens susceptibles d'améliorer sa condition, si elle n'est pas conçue pour réduire la douleur, la peur, les désagréments. Toutes ces conditions sont cumulatives.
La mise en œuvre ne peut se faire que sous la direction et la surveillance d'un médecin expérimenté. Les conditions matérielles et techniques doivent être adaptées à l'essai et compatibles avec les impératifs de rigueur scientifique et de sécurité des personnes. L'intérêt des personnes prime toujours sur les seuls intérêts de la science et de la société.
Cette loi est bénéfique dans le sens où elle apporte une sécurité juridique aux investigateurs et impose un examen préalable des protocoles et du recueil de consentement éclairé. Il demeure cependant des difficultés : la qualification avec ou sans bénéfice direct est parfois difficile à déterminer, la protection des malades est dégradée par rapport aux volontaires sains et une révision s'avérera nécessaire.
Cette loi vise à une transposition de la directive européenne sur les essais cliniques de 2001. Elle définit la recherche biomédicale : « une recherche biomédicale est une recherche organisée et pratiquée sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales. » Il y a recherche lorsque, au-delà de l'acte de soin et de l'intérêt immédiat du patient, le médecin cherche à faire progresser la connaissance scientifique, c'est à dire à dégager et formaliser un enseignement de portée générale. Ceci s'applique non seulement aux essais de techniques et de produits mais aussi aux recherches à visée cognitive.
Les notions de bénéfice direct ou indirect sont abandonnées au profit de la notion d'essais interventionnels et non interventionnels. Les essais non interventionnels sont exclus de la réforme (enquête observationnelle, épidémiologie). Les recherches portant sur des soins courants font l'objet de procédures simplifiées. Les protocoles sont évalués sur la balance bénéfice/risque et non plus sur le bénéfice thérapeutique. La protection est renforcée et les régimes différents de protection disparaissent.
Les rôles des acteurs sont bien définis. Le promoteur est la personne physique ou morale à l'initiative d'une recherche, qui assure la gestion et vérifie le financement. L'investigateur est la personne physique qui dirige et surveille la réalisation de la recherche sur un lieu. Lorsqu'il y a plusieurs investigateurs, un coordonnateur est nommé.
Les Comités de protection des personnes (CPP) remplacent les CCPPRB. Le CPP est composé de quatorze membres en deux collèges. Le collège médical comprend quatre personnes qualifiées en recherche dont au moins deux médecins et un épidémiologiste ou biostatisticien, un médecin généraliste, un pharmacien hospitalier et un infirmier. Le collège sociétal est composé d'une personne qualifiée en éthique, d'un psychologue, d'un travailleur social, de deux personnes qualifiées en matière juridique et de deux représentants des associations (article R.1123-4 du Code de la santé publique).
L'avis du CPP devient nécessaire et favorable. Il est décisionnel et non plus consultatif. Cet avis prend en compte l'information du sujet (délai de réflexion, adéquation, exhaustivité et intelligibilité des informations écrites, information orale soutenue par un texte écrit), le titre du protocole, les coordonnées des promoteur et investigateur coordonnateur, l'objectif, la méthodologie et la durée de la recherche, les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles, les alternatives médicales, les modalités de prise en charge en fin de recherche, l'accès aux résultats à la fin de la recherche, la confidentialité des données, la date de l'avis du CPP et de l'autorisation de l'autorité compétente et l'attestation d'assurance prise par le promoteur. Cet avis tient également compte du recueil de consentement qui doit être libre et éclairé, recueilli par l'investigateur, par écrit. Il existe des cas particuliers : pour les mineurs, le recueil se fait auprès du représentant légal, pour les personnes hors d'état de s'exprimer, il se fait auprès de la personne de confiance ou du juge des tutelles, en urgence auprès de la famille ou de la personne de confiance si elles sont présentes. L'avis du CPP repose également sur la pertinence de la recherche (scientifique, méthodologique et éthique), l'adéquation entre les objectifs et les moyens mis en œuvre, le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions, les modalités de recrutement des participants, le montant et les modalités d'indemnisation des participants, l'inscription sur le Fichier national des volontaires (Internet) visant à éviter les abus, le respect d'une période d'exclusion entre deux recherches, la qualité des lieux de recherche et la qualification des investigateurs.
L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) devient l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). Pour les produits autres que les médicaments, l'autorité compétente est la Direction générale de la santé (DGS). Le régime de déclaration est remplacé par un régime d'autorisation. L'autorisation est valable une année. L'ANSM peut demander des informations complémentaires ou interrompre une recherche.
Les sujets participant à la recherche doivent bénéficier d'un examen médical préalable, être affiliés à un régime de sécurité sociale, être inscrits sur le fichier national, avoir accès aux résultats globaux et aux informations relatives à leur état de santé. Ils peuvent recevoir une indemnisation plafonnée pour contraintes subies ou pour dommage (par le promoteur en cas de faute ou par un fonds d'indemnisation s'il n'y pas de faute). Ils ne peuvent participer à plusieurs recherches simultanées.
Il existe une représentation des associations de malades et des usagers du système de santé au sein des CPP. La communication des résultats globaux des recherches est obligatoire. Ils peuvent être englobés dans des bases de données de recherches au niveau national et européen (sauf si le promoteur s'y oppose).
Dans la loi du 5 mars 2012, aussi intitulée « loi relative aux recherches impliquant la personne humaine » (RIPH), les termes « recherche biomédicale » ont été supprimés. Elle vise à donner un cadre unique aux recherches médicales et à simplifier les démarches. Elle distingue trois types de recherches : la recherche interventionnelle avec risque, la recherche interventionnelle à risque négligeable (visant à évaluer les soins courants) et la recherche non interventionnelle ou observationnelle.
Types de recherches définis par la loi relative aux recherches impliquant la personne humaine :
Dans la recherche interventionnelle avec risque, l'intervention sur la personne ne se justifie pas par sa prise en charge habituelle (utilisation d'une molécule nouvelle, par exemple). Le consentement doit être libre, éclairé et exprès, recueilli par écrit.
Ces recherches portent :
Conditions :
La recherche interventionnelle à risque négligeable ne porte pas sur des médicaments et présente des risques et des contraintes minimes. Le consentement doit être libre, éclairé et exprès, il peut être recueilli par oral.
Conditions :
Les recherches de deuxième catégorie portent sur des personnes saines ou malades. Le caractère minime des risques et des contraintes liés à réalisation de la ou des interventions s'apprécie au regard :
Ces recherches peuvent comporter l'utilisation de produits de santé, mais ceux-ci le sont alors dans les conditions habituelles d'utilisation. Elles peuvent comporter des actes peu invasifs (prélèvements veineux sanguins, imagerie non invasive, etc.).
La recherche non interventionnelle ne comporte aucun risque ni contrainte. Tous les actes sont pratiqués et tous les produits sont utilisés de manière habituelle.
Le sujet doit être informé, il faut rechercher sa non-opposition.
Conditions :
Le CPP intervient pour toutes les recherches, son avis doit être favorable pour les trois types.
La compétence territoriale des CPP est supprimée, le CPP passe sous la tutelle d'une Commission nationale des recherches impliquant la personne humaine qui assure la coordination, l'harmonisation et l'évaluation des pratiques des CPP. Le CPP se prononce dans un délai de quarante-cinq jours. Le silence gardé par le CPP au terme de ce délai vaut rejet de la demande.
Les recherches portant sur des données rétrospectives (thèses sur des dossiers médicaux, par exemple) sont exclues de ce cadre car elles ne portent pas sur des personnes mais sur des données. Elles relèvent du seul avis de la CNIL, qui repose sur un avis préalable du Comité d'expertise pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé (CEREES).
Les différents acteurs
Malgré le cadre normatif strict de la recherche, des situations imprévisibles, des effets néfastes et des dérives non éthiques peuvent encore être observés.
Le principe de protection des populations vulnérables peut avoir un effet paradoxal en excluant ces populations des essais cliniques, et donc en leur interdisant l'accès aux nouvelles thérapeutiques. Dans ce cas, l'équité dans l'accès aux soins n'est pas respectée.
Dans certaines études, l'effet indésirable, qui n'avait pas été observé chez l'animal, entraîne des dommages importants chez les sujets humains, car il est spécifique à l'homme. Cet effet néfaste imprévisible se produit alors que la recherche a été correctement menée après un essai chez l'animal.
Comment peut-on s'assurer que le consentement éclairé est bien réel chez un sujet analphabète ou ne comprenant pas la langue, chez un enfant ou chez un incapable majeur ? Quelle peut alors être la valeur du consentement recueilli ? Il ne peut y avoir de rémunération mais le remboursement de frais est possible, existe-il une forme de contrôle dans ce cas ? Lors de la mise sur le marché, le coût des produits étudiés garantira-t-il l'accès au produit pour tous de manière équitable ? Quelle sera l'accessibilité au produit pour les sujets qui ont souhaité ou ont dû sortir de l'étude ?
Bien des questions demeurent encore, malgré toute l'attention portée aux sujets se prêtant à la recherche biomédicale.
Points clés
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En France, la législation sur la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale est apparue dès 1988 avec la loi Huriet-Sérusclat.
La recherche se fait dans une semi-clandestinité avec un niveau de contrôle faible, des essais non comparatifs et une absence de protocole écrit. Les essais sur les non-malades sont illicites. Les visas sont accordés sur la foi d'experts. Dès 1975 émergent les demandes de preuves scientifiques et de méthodologies rigoureuses.
Cette loi énonce le principe d'égalité des participants, malades ou non-malades. On préfère les termes de « protection des personnes » à « expérimentation humaine ». Elle établit deux types de recherches : avec bénéfice individuel direct et sans bénéfice individuel direct. Les contraintes sont alourdies pour le second type : il est nécessaire d'obtenir une autorisation des lieux de recherche et la responsabilité du promoteur, même sans faute, pourra être recherchée.
Le consentement doit être « libre, éclairé et exprès », en conformité avec les textes internationaux. La protection spéciale des personnes « vulnérables » est recherchée. En accord avec le principe de gratuité la « non-commercialisation » du corps humain est affirmée, il n'y a pas de rémunération possible, mais une « indemnisation » pour les participants « sans bénéfice direct individuel » et non hospitalisés est possible.
La loi prévoit la création des Comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale (CCPPRB), indépendants de l'autorité administrative. La recherche ne sera pas possible si elle ne se fonde pas sur le dernier état des connaissances, si elle n'est pas précédée d'une expérimentation préclinique suffisante, s'il existe un risque prévisible hors de proportion avec le bénéfice escompté, si elle ne vise pas à étendre les connaissances scientifiques de l'être humain et les moyens susceptibles d'améliorer sa condition, si elle n'est pas conçue pour réduire la douleur, la peur, les désagréments. Toutes ces conditions sont cumulatives.
La mise en œuvre ne peut se faire que sous la direction et la surveillance d'un médecin expérimenté. Les conditions matérielles et techniques doivent être adaptées à l'essai et compatibles avec les impératifs de rigueur scientifique et de sécurité des personnes. L'intérêt des personnes prime toujours sur les seuls intérêts de la science et de la société.
Cette loi est bénéfique dans le sens où elle apporte une sécurité juridique aux investigateurs et impose un examen préalable des protocoles et du recueil de consentement éclairé. Il demeure cependant des difficultés : la qualification avec ou sans bénéfice direct est parfois difficile à déterminer, la protection des malades est dégradée par rapport aux volontaires sains et une révision s'avérera nécessaire.
Cette loi vise à une transposition de la directive européenne sur les essais cliniques de 2001. Elle définit la recherche biomédicale : « une recherche biomédicale est une recherche organisée et pratiquée sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales. » Il y a recherche lorsque, au-delà de l'acte de soin et de l'intérêt immédiat du patient, le médecin cherche à faire progresser la connaissance scientifique, c'est à dire à dégager et formaliser un enseignement de portée générale. Ceci s'applique non seulement aux essais de techniques et de produits mais aussi aux recherches à visée cognitive.
Les notions de bénéfice direct ou indirect sont abandonnées au profit de la notion d'essais interventionnels et non interventionnels. Les essais non interventionnels sont exclus de la réforme (enquête observationnelle, épidémiologie). Les recherches portant sur des soins courants font l'objet de procédures simplifiées. Les protocoles sont évalués sur la balance bénéfice/risque et non plus sur le bénéfice thérapeutique. La protection est renforcée et les régimes différents de protection disparaissent.
Les rôles des acteurs sont bien définis. Le promoteur est la personne physique ou morale à l'initiative d'une recherche, qui assure la gestion et vérifie le financement. L'investigateur est la personne physique qui dirige et surveille la réalisation de la recherche sur un lieu. Lorsqu'il y a plusieurs investigateurs, un coordonnateur est nommé.
Les Comités de protection des personnes (CPP) remplacent les CCPPRB. Le CPP est composé de quatorze membres en deux collèges. Le collège médical comprend quatre personnes qualifiées en recherche dont au moins deux médecins et un épidémiologiste ou biostatisticien, un médecin généraliste, un pharmacien hospitalier et un infirmier. Le collège sociétal est composé d'une personne qualifiée en éthique, d'un psychologue, d'un travailleur social, de deux personnes qualifiées en matière juridique et de deux représentants des associations (article R.1123-4 du Code de la santé publique).
L'avis du CPP devient nécessaire et favorable. Il est décisionnel et non plus consultatif. Cet avis prend en compte l'information du sujet (délai de réflexion, adéquation, exhaustivité et intelligibilité des informations écrites, information orale soutenue par un texte écrit), le titre du protocole, les coordonnées des promoteur et investigateur coordonnateur, l'objectif, la méthodologie et la durée de la recherche, les bénéfices attendus, les contraintes et les risques prévisibles, les alternatives médicales, les modalités de prise en charge en fin de recherche, l'accès aux résultats à la fin de la recherche, la confidentialité des données, la date de l'avis du CPP et de l'autorisation de l'autorité compétente et l'attestation d'assurance prise par le promoteur. Cet avis tient également compte du recueil de consentement qui doit être libre et éclairé, recueilli par l'investigateur, par écrit. Il existe des cas particuliers : pour les mineurs, le recueil se fait auprès du représentant légal, pour les personnes hors d'état de s'exprimer, il se fait auprès de la personne de confiance ou du juge des tutelles, en urgence auprès de la famille ou de la personne de confiance si elles sont présentes. L'avis du CPP repose également sur la pertinence de la recherche (scientifique, méthodologique et éthique), l'adéquation entre les objectifs et les moyens mis en œuvre, le caractère satisfaisant de l'évaluation des bénéfices et des risques attendus et le bien-fondé des conclusions, les modalités de recrutement des participants, le montant et les modalités d'indemnisation des participants, l'inscription sur le Fichier national des volontaires (Internet) visant à éviter les abus, le respect d'une période d'exclusion entre deux recherches, la qualité des lieux de recherche et la qualification des investigateurs.
L'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) devient l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM). Pour les produits autres que les médicaments, l'autorité compétente est la Direction générale de la santé (DGS). Le régime de déclaration est remplacé par un régime d'autorisation. L'autorisation est valable une année. L'ANSM peut demander des informations complémentaires ou interrompre une recherche.
Les sujets participant à la recherche doivent bénéficier d'un examen médical préalable, être affiliés à un régime de sécurité sociale, être inscrits sur le fichier national, avoir accès aux résultats globaux et aux informations relatives à leur état de santé. Ils peuvent recevoir une indemnisation plafonnée pour contraintes subies ou pour dommage (par le promoteur en cas de faute ou par un fonds d'indemnisation s'il n'y pas de faute). Ils ne peuvent participer à plusieurs recherches simultanées.
Il existe une représentation des associations de malades et des usagers du système de santé au sein des CPP. La communication des résultats globaux des recherches est obligatoire. Ils peuvent être englobés dans des bases de données de recherches au niveau national et européen (sauf si le promoteur s'y oppose).
Dans la loi du 5 mars 2012, aussi intitulée « loi relative aux recherches impliquant la personne humaine » (RIPH), les termes « recherche biomédicale » ont été supprimés. Elle vise à donner un cadre unique aux recherches médicales et à simplifier les démarches. Elle distingue trois types de recherches : la recherche interventionnelle avec risque, la recherche interventionnelle à risque négligeable (visant à évaluer les soins courants) et la recherche non interventionnelle ou observationnelle.
Types de recherches définis par la loi relative aux recherches impliquant la personne humaine :
Dans la recherche interventionnelle avec risque, l'intervention sur la personne ne se justifie pas par sa prise en charge habituelle (utilisation d'une molécule nouvelle, par exemple). Le consentement doit être libre, éclairé et exprès, recueilli par écrit.
Ces recherches portent :
Conditions :
La recherche interventionnelle à risque négligeable ne porte pas sur des médicaments et présente des risques et des contraintes minimes. Le consentement doit être libre, éclairé et exprès, il peut être recueilli par oral.
Conditions :
Les recherches de deuxième catégorie portent sur des personnes saines ou malades. Le caractère minime des risques et des contraintes liés à réalisation de la ou des interventions s'apprécie au regard :
Ces recherches peuvent comporter l'utilisation de produits de santé, mais ceux-ci le sont alors dans les conditions habituelles d'utilisation. Elles peuvent comporter des actes peu invasifs (prélèvements veineux sanguins, imagerie non invasive, etc.).
La recherche non interventionnelle ne comporte aucun risque ni contrainte. Tous les actes sont pratiqués et tous les produits sont utilisés de manière habituelle.
Le sujet doit être informé, il faut rechercher sa non-opposition.
Conditions :
Le CPP intervient pour toutes les recherches, son avis doit être favorable pour les trois types.
La compétence territoriale des CPP est supprimée, le CPP passe sous la tutelle d'une Commission nationale des recherches impliquant la personne humaine qui assure la coordination, l'harmonisation et l'évaluation des pratiques des CPP. Le CPP se prononce dans un délai de quarante-cinq jours. Le silence gardé par le CPP au terme de ce délai vaut rejet de la demande.
Les recherches portant sur des données rétrospectives (thèses sur des dossiers médicaux, par exemple) sont exclues de ce cadre car elles ne portent pas sur des personnes mais sur des données. Elles relèvent du seul avis de la CNIL, qui repose sur un avis préalable du Comité d'expertise pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé (CEREES).
Les différents acteurs
Malgré le cadre normatif strict de la recherche, des situations imprévisibles, des effets néfastes et des dérives non éthiques peuvent encore être observés.
Le principe de protection des populations vulnérables peut avoir un effet paradoxal en excluant ces populations des essais cliniques, et donc en leur interdisant l'accès aux nouvelles thérapeutiques. Dans ce cas, l'équité dans l'accès aux soins n'est pas respectée.
Dans certaines études, l'effet indésirable, qui n'avait pas été observé chez l'animal, entraîne des dommages importants chez les sujets humains, car il est spécifique à l'homme. Cet effet néfaste imprévisible se produit alors que la recherche a été correctement menée après un essai chez l'animal.
Comment peut-on s'assurer que le consentement éclairé est bien réel chez un sujet analphabète ou ne comprenant pas la langue, chez un enfant ou chez un incapable majeur ? Quelle peut alors être la valeur du consentement recueilli ? Il ne peut y avoir de rémunération mais le remboursement de frais est possible, existe-il une forme de contrôle dans ce cas ? Lors de la mise sur le marché, le coût des produits étudiés garantira-t-il l'accès au produit pour tous de manière équitable ? Quelle sera l'accessibilité au produit pour les sujets qui ont souhaité ou ont dû sortir de l'étude ?
Bien des questions demeurent encore, malgré toute l'attention portée aux sujets se prêtant à la recherche biomédicale.
Points clés